The algal hepatoxoxin okadaic acid is a substrate for human cytochromes CYP3A4 and CYP3A5.
The algal hepatoxoxin okadaic acid is a substrate for human cytochromes CYP3A4 and CYP3A5.
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DOI：
10.1016/j.toxicon.2009.08.007
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发表时间：
2010-02
期刊：
影响因子：
2.8
通讯作者：
Rein, Kathleen S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Fujiang;An, Tianying;Rein, Kathleen S.
关键词：
将肝毒素冈田酸 (OA) 与九种人重组细胞色素 P450（1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 和 3A5）一起孵育。 CYP3A4 和 CYP3A5 均将 OA 转化为相同四种代谢物的混合物，但与 CYP3A4 一起孵育会导致更高水平的转化。通过分析双倒数图计算 CYP3A4 的 Michaelis-Menten 参数 Km (73.4 μM) 和 Vmax (7.23 nmol 代谢物 nmol-1 min-1)。 LC-MSn分析和化学互变表明，代谢物2和3分别是11S-羟基和11R-羟基大田酸，而代谢物4是11-氧代大田酸。代谢物 1 的 LC-MSn 分析显示对应于 OA 中添加 16 amu 的分子离子，也表明羟基化，但具体位点尚未确定。将冈田酸与汇集的人肝微粒体一起孵育后，产生了相同的四种代谢物。这种转变可以被酮康唑和 CYP3A 酶家族抑制剂完全抑制。与 OA 相比，这些代谢物被确定为丝氨酸苏氨酸蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 抑制剂的效力稍差。由于 PP2A 是 OA 的主要分子靶标，这些氧化转化可能无法有效地解毒 OA。
The hepatotoxin okadaic acid (OA) was incubated with nine human recombinant cytochrome P450s (1A1, 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 and 3A5). Both CYP3A4 and CYP3A5 converted OA to a mixture of the same four metabolites, but incubation with CYP3A4 resulted in higher levels of conversion. Michaelis-Menten parameters, Km (73.4 μM) and Vmax (7.23 nmol of metabolites nmol-1 min-1) for CYP3A4 were calculated by analyzing double-reciprocal plots. LC-MSn analysis and chemical interconversion indicate that metabolites 2 and 3 are the 11S-hydroxy and 11R-hydroxy okadaic acid respectively, while metabolite 4 is 11-oxo okadaic acid. LC-MSn analysis of metabolite 1 shows a molecular ion which corresponds to an addition of 16 amu to OA, also suggesting hydroxylation, but the specific site has not been identified. The same four metabolites were produced upon incubation of okadaic acid with pooled human liver microsomes. This transformation could be completely inhibited with ketokonazole, and inhibitor of the CYP3A family of enzymes. The metabolites were determined to be only slightly less potent inhibitors of serine threonine protein phosphatase 2A (PP2A) when compared to OA. As PP2A is the principle molecular target for OA, these oxidative transformations may not effectively detoxify OA.
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