An ALS-associated KIF5A mutant forms oligomers and aggregates and induces neuronal toxicity.
An ALS-associated KIF5A mutant forms oligomers and aggregates and induces neuronal toxicity.
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DOI：
10.1111/gtc.12936
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发表时间：
2022-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
KIF5A是一种在神经元中转运多种物质的驱动蛋白超家族运动蛋白。Kif5a突变导致家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）。这些ALS突变位于Kif5a的内含子中，并诱导KIF5A mRNA的错误剪接，导致外显子27的剪接，外显子27在人KIF5A中编码KIF5A的货物结合尾域。因此，有人认为ALS是由KIF5A功能丧失引起的。然而，关于KIF5A突变如何导致ALS的确切机制仍不清楚。在这里，我们发现ALS相关的KIF5A突变体KIF5A（Δ外显子27）在培养的小鼠细胞系中易于形成寡聚体和聚集体。有趣的是，纯化的KIF5A（Δexon27）寡聚体在体外显示出比野生型KIF5A在微管上更活跃的运动。纯化的KIF5A（第27外显子）在体外易于形成聚集体。此外，表达KIF5A（Δexon27）的秀丽隐杆线虫神经元表现出形态学缺陷。这些数据共同表明，ALS相关的KIF5A突变是毒性功能获得突变，而不是简单的功能丧失突变。ALS相关KIF5A蛋白在细胞内和体外聚集，具有神经毒性。
KIF5A is a kinesin superfamily motor protein that transports various cargos in neurons. Mutations in Kif5a cause familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). These ALS mutations are in the intron of Kif5a and induce mis‐splicing of KIF5A mRNA, leading to splicing out of exon 27, which in human KIF5A encodes the cargo‐binding tail domain of KIF5A. Therefore, it has been suggested that ALS is caused by loss of function of KIF5A. However, the precise mechanisms regarding how mutations in KIF5A cause ALS remain unclear. Here, we show that an ALS‐associated mutant of KIF5A, KIF5A(Δexon27), is predisposed to form oligomers and aggregates in cultured mouse cell lines. Interestingly, purified KIF5A(Δexon27) oligomers showed more active movement on microtubules than wild‐type KIF5A in vitro. Purified KIF5A(∆exon27) was prone to form aggregates in vitro. Moreover, KIF5A(Δexon27)‐expressing Caenorhabditis elegans neurons showed morphological defects. These data collectively suggest that ALS‐associated mutations of KIF5A are toxic gain‐of‐function mutations rather than simple loss‐of‐function mutations. ALS‐associated KIF5A protein aggregates in cells and in vitro and has neurotoxicity.
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DOI：
10.1083/jcb.201703201
发表时间：
2017-10-02
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Huynh W;Vale RD
通讯作者：
Vale RD
DOI：
10.1093/brain/awx370
发表时间：
2018-03-01
期刊：
Brain : a journal of neurology
影响因子：
--
作者：
Brenner D;Yilmaz R;Müller K;Grehl T;Petri S;Meyer T;Grosskreutz J;Weydt P;Ruf W;Neuwirth C;Weber M;Pinto S;Claeys KG;Schrank B;Jordan B;Knehr A;Günther K;Hübers A;Zeller D;Kubisch C;Jablonka S;Sendtner M;Klopstock T;de Carvalho M;Sperfeld A;Borck G;Volk AE;Dorst J;Weis J;Otto M;Schuster J;Del Tredici K;Braak H;Danzer KM;Freischmidt A;Meitinger T;Strom TM;Ludolph AC;Andersen PM;Weishaupt JH;German ALS network MND-NET
通讯作者：
German ALS network MND-NET
影响因子：
9.9
作者：
Harms, M. B.;Ori-McKenney, K. M.;Baloh, R. H.
通讯作者：
Baloh, R. H.
影响因子：
21.3
作者：
Coy, DL;Hancock, WO;Howard, J
通讯作者：
Howard, J
影响因子：
16.2
作者：
Kanai, Y;Dohmae, N;Hirokawa, N
通讯作者：
Hirokawa, N