Disease-associated mutations in human BICD2 hyperactivate motility of dynein-dynactin.
Disease-associated mutations in human BICD2 hyperactivate motility of dynein-dynactin.
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DOI：
10.1083/jcb.201703201
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发表时间：
2017-10-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vale RD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huynh W;Vale RD
Bicaudal D2（BICD 2）是一种衔接蛋白，其募集并激活Rab 6膜囊泡上的动力蛋白-动力肌动蛋白。Huynh和Vale在体外重建了Rab 6对BICD 2介导的动力蛋白转运的调节，并表明BICD 2中的疾病相关突变导致逆行转运增加。双尾D2（BICD 2）将动力蛋白与动力蛋白结合成能够进行性运动的三元复合物（称为DDB）。BICD 2基因的点突变已在显性脊髓性肌萎缩症患者中发现，但这些突变如何导致疾病尚不清楚。为了研究这个问题，我们已经开发了纯化的DDB和BICD 2的膜囊泡伴侣，GTdR ab 6a的体外运动试验。Rab 6a-GTP，无论是在溶液中或结合到人工脂质体，释放BICD 2从自抑制状态，并促进强大的动力蛋白-动力肌动蛋白运输。在这些测定中，BICD 2突变体显示出形成能动DDB复合物的能力增强。使用诱导性细胞器转运试验，在细胞中也观察到BICD 2突变体的逆行转运增加。当在大鼠海马神经元中过表达时，过度活跃的BICD 2突变体减少了神经突起的生长。我们的研究结果表明，BICD 2的显性突变过度激活DDB运动，并表明，在神经元中的负与正端定向微管运动的不平衡可能是脊髓性肌萎缩症的基础。
Bicaudal D2 (BICD2) is an adaptor protein that recruits and activates dynein–dynactin onto Rab6 membrane vesicles. Huynh and Vale reconstitute Rab6 regulation of BICD2-mediated dynein transport in vitro and show that disease-associated mutations in BICD2 cause an increase in retrograde transport. Bicaudal D2 (BICD2) joins dynein with dynactin into a ternary complex (termed DDB) capable of processive movement. Point mutations in the BICD2 gene have been identified in patients with a dominant form of spinal muscular atrophy, but how these mutations cause disease is unknown. To investigate this question, we have developed in vitro motility assays with purified DDB and BICD2’s membrane vesicle partner, the GTPase Rab6a. Rab6a–GTP, either in solution or bound to artificial liposomes, released BICD2 from an autoinhibited state and promoted robust dynein–dynactin transport. In these assays, BICD2 mutants showed an enhanced ability to form motile DDB complexes. Increased retrograde transport by BICD2 mutants also was observed in cells using an inducible organelle transport assay. When overexpressed in rat hippocampal neurons, the hyperactive BICD2 mutants decreased neurite growth. Our results reveal that dominant mutations in BICD2 hyperactivate DDB motility and suggest that an imbalance of minus versus plus end–directed microtubule motility in neurons may underlie spinal muscular atrophy.
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DOI：
10.1126/science.1254198
发表时间：
2014-07-18
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
McKenney RJ;Huynh W;Tanenbaum ME;Bhabha G;Vale RD
通讯作者：
Vale RD
影响因子：
3.3
作者：
Splinter D;Razafsky DS;Schlager MA;Serra-Marques A;Grigoriev I;Demmers J;Keijzer N;Jiang K;Poser I;Hyman AA;Hoogenraad CC;King SJ;Akhmanova A
通讯作者：
Akhmanova A
影响因子：
3.4
作者：
Aitken, Colin Echeverria;Marshall, R. Andrew;Puglisi, Joseph D.
通讯作者：
Puglisi, Joseph D.
影响因子：
11.8
作者：
Grigoriev, Ilya;Splinter, Daniel;Akhmanova, Anna
通讯作者：
Akhmanova, Anna
影响因子：
9.8
作者：
Neveling, Kornelia;Martinez-Carrera, Lilian A.;Wirth, Brunhilde
通讯作者：
Wirth, Brunhilde