Identifying Cell Cycle Modulators That Selectively Target ARID1A Deficiency Using High-Throughput Image-Based Screening.
Identifying Cell Cycle Modulators That Selectively Target ARID1A Deficiency Using High-Throughput Image-Based Screening.
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使用高通量图像筛选来识别选择性针对 ARIDIA 缺陷的细胞周期调节剂
DOI：
10.1177/2472555217698942
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发表时间：
2017-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Peng G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang L;Shen J;Yin Y;Peng Y;Wang L;Hsieh HJ;Shen Q;Brown PH;Tao K;Uray IP;Peng G
ARID 1A是染色质重塑复合物SWI/SNF的一个组成部分，是一种进化上保守的复合物，它利用三磷酸腺苷水解的能量来重塑染色质结构，并作为基因转录的主要调节因子发挥作用。最近的基因组研究表明，ARID 1A是人类癌症中最常见的突变基因之一。然而，选择性靶向ARID 1A突变型肿瘤的治疗方法尚未在临床上可用。我们以前的研究表明，ARID 1A促进DNA损伤后的染色质反应和细胞周期检查点激活。因此，ARID 1A缺陷可能导致细胞周期调节剂的治疗脆弱性。我们研究的目标是开发一种新的筛选方法，基于荧光泛素化的细胞周期指标（FUCCI），并确定化学试剂，可以选择性地调节ARID 1A缺陷癌细胞的细胞周期转换。使用这种高通量检测，我们筛选了2643种化合物，并确定了6种潜在的化学调节剂，可以选择性地调节ARID 1A缺陷细胞的细胞周期;这些药物可能有助于开发ARID 1A突变型肿瘤的新疗法。总之，我们的研究表明，FUCCI细胞为基础的高内容筛选是一个强大的和有效的方法来确定细胞周期调节剂，并可应用于多基因型筛选靶向癌症治疗。
ARID1A, a component of the chromatin remodeling complex SWI/SNF, is an evolutionarily conserved complex that uses the energy of adenosine triphosphate hydrolysis to remodel chromatin structure and functions as a master regulator of gene transcription. Recent genomic studies have revealed that ARID1A is one of the most frequently mutated genes in human cancers. However, therapeutic approaches that selectively target ARID1A-mutant tumors are not yet clinically available. Our previous study showed that ARID1A facilitates chromatin response and cell cycle checkpoint activation after DNA damage. Therefore, an ARID1A deficiency may result in therapeutic vulnerabilities in cell cycle modulators. The goals of our study were to develop a novel screening approach, based on fluorescent ubiquitination-based cell cycle indicators (FUCCI), and to identify chemical agents that can selectively modulate the cell cycle transition in ARID1A-deficient cancer cells. Using this high-throughput assay, we screened 2643 compounds and identified six potential chemical modulators that can selectively modulate the cell cycle in ARID1A-deficient cells; these agents may be useful for developing new therapeutics for ARID1A-mutant tumors. In summary, our study demonstrates that FUCCI cell-based high-content screening is a powerful and effective approach for identifying cell cycle modulators and can be applied to multigenotypic screening for targeted cancer therapeutics.
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Peng G