Soluble and multivalent Jag1 DNA origami nanopatterns activate Notch without pulling force.
Soluble and multivalent Jag1 DNA origami nanopatterns activate Notch without pulling force.
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可溶性和多价Jag1 DNA折纸纳米图案无需牵引力即可激活Notch。
DOI：
10.1038/s41467-023-44059-4
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发表时间：
2024-01-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Hoegberg, Bjoern
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smyrlaki, Ioanna;Foerdos, Ferenc;Rocamonde-Lago, Iris;Wang, Yang;Shen, Boxuan;Lentini, Antonio;Luca, Vincent C.;Reinius, Bjoern;Teixeira, Ana I.;Hoegberg, Bjoern
Notch信号通路在胚胎发育和神经系统中具有重要作用。目前的受体激活模型涉及通过力诱导的构象变化启动。在这里，我们定义的条件，揭示拉力独立的缺口激活使用可溶性多价构建体。我们用DNA折纸从溶液中展示的分子精确配体纳米粒子治疗神经上皮干细胞样细胞。Notch信号传导遵循Jag1簇，以及嵌合结构，其中大多数Jag1蛋白被不靶向Notch的其他结合剂取代。我们的数据排除了几个混杂因素，并提出了一个模型，其中Jag1激活Notch后，长期结合，而不需要出现拉力。这些发现揭示了Notch的独特激活模式，并为开发可溶性激动剂奠定了基础。Notch受体被认为是由拉力激活的，但它是否是严格需要的仍有待澄清。在这里，作者证明了通过可溶性多价DNA折纸构建物激活Notch，显示了在神经上皮样干细胞中的作用。
The Notch signaling pathway has fundamental roles in embryonic development and in the nervous system. The current model of receptor activation involves initiation via a force-induced conformational change. Here, we define conditions that reveal pulling force-independent Notch activation using soluble multivalent constructs. We treat neuroepithelial stem-like cells with molecularly precise ligand nanopatterns displayed from solution using DNA origami. Notch signaling follows with clusters of Jag1, and with chimeric structures where most Jag1 proteins are replaced by other binders not targeting Notch. Our data rule out several confounding factors and suggest a model where Jag1 activates Notch upon prolonged binding without appearing to need a pulling force. These findings reveal a distinct mode of activation of Notch and lay the foundation for the development of soluble agonists. The Notch receptor is known to be activated by a pulling force, but whether it is strictly required remains to be clarified. Here, the authors demonstrate activation of Notch through soluble multivalent DNA origami constructs, showing effects in neuroepithelial-like stem cells.
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