A widespread role for SLC transmembrane transporters in resistance to cytotoxic drugs.
A widespread role for SLC transmembrane transporters in resistance to cytotoxic drugs.
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DOI：
10.1038/s41589-020-0483-3
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发表时间：
2020-04
影响因子：
14.8
通讯作者：
Superti-Furga G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Girardi E;César-Razquin A;Lindinger S;Papakostas K;Konecka J;Hemmerich J;Kickinger S;Kartnig F;Gürtl B;Klavins K;Sedlyarov V;Ingles-Prieto A;Fiume G;Koren A;Lardeau CH;Kumaran Kandasamy R;Kubicek S;Ecker GF;Superti-Furga G
溶质载体(SLCs)是人类最大的跨膜转运蛋白家族，是细胞代谢的主要决定因素。已经证明，几种SLC是吸收化合物进入细胞系统所必需的，但目前缺乏对人类细胞中转运体-药物关系的系统调查。我们在单倍体人类细胞系中对60种细胞毒性化合物进行了一系列的遗传筛选，这些化合物代表了被批准的药物所占据的化学空间。通过使用SLC聚焦的CRISPR/Cas9文库，我们鉴定了其缺失导致对所测试药物产生耐药性的转运体。这包括涉及转运体SLC11A2/SLC16A1(青蒿素衍生物)和SLC35A2/SLC38A5(顺铂)的依赖性。观察到相当大比例的筛选化合物对SLCs的功能依赖表明SLCs在细胞毒药物的摄取和细胞活性中发挥着广泛的作用，并为许多临床相关化合物提供了一组经过实验验证的SLC-药物相关性。
Solute Carriers (SLCs) represent the largest family of transmembrane transporters in humans and constitute major determinants of cellular metabolism. Several SLCs have been shown to be required for the uptake of chemical compounds into cellular systems, but systematic surveys of transporter-drug relationships in human cells are currently lacking. We performed a series of genetic screens in a haploid human cell line against 60 cytotoxic compounds representative of the chemical space populated by approved drugs. By using an SLC-focused CRISPR/Cas9 library, we identified transporters whose absence induced resistance to the drugs tested. This included dependencies involving the transporters SLC11A2/SLC16A1 for artemisinin derivatives and SLC35A2/SLC38A5 for cisplatin. The functional dependence on SLCs observed for a significant proportion of the compounds screened suggests a widespread role for SLCs in the uptake and cellular activity of cytotoxic drugs and provides an experimentally validated set of SLC-drug associations for a number of clinically relevant compounds.
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