Essential light chain S195 phosphorylation is required for cardiac adaptation under physical stress.
Essential light chain S195 phosphorylation is required for cardiac adaptation under physical stress.
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心脏在身体压力下的适应需要必需的轻链 S195 磷酸化
DOI：
10.1093/cvr/cvw066
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发表时间：
2016
影响因子：
10.8
通讯作者：
Hassel D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Scheid LM;Mosqueira M;Hein S;Kossack M;Juergensen L;Mueller M;Meder B;Fink RHA;Katus HA;Hassel D
目的肌节调节蛋白是正常心脏功能的关键，当受到突变的影响时，经常会导致心肌病。这些调节蛋白的确切功能以及它们的突变如何转化为不同的心肌病表型仍然知之甚少。基本肌球蛋白轻链(ELC)的突变与人类心肌病有关，其特征是疾病表型的显着变异和猝死的高发生率。在这里，我们使用杂合的成年斑马鱼懒惰苏珊(Lazm647)研究了ELC高度保守的S195磷酸化位点在调节正常生理和疾病的收缩功能中的作用。方法和结果超声心动图显示在其他表型不明显的杂合子突变体中有收缩功能障碍的迹象。然而，在身体应激后，杂合子斑马鱼的心脏功能严重恶化，导致心力衰竭和猝死。在力学上，我们发现在物理应激下，ELCs被磷酸化，S195的缺失对ELC的磷酸化有显性的负面影响。在对来自成年杂合心脏的天然肌球蛋白的体外动力分析中，S195丢失，特别是在物理应激之后，导致肌球蛋白滑动速度和肌球蛋白结合协同性的改变，导致力量生成减少和器官功能障碍。结论利用成年杂合斑马鱼，我们证明ELC S195磷酸化对于心功能适应增强的物理应激起关键作用，我们为ELC连锁心肌病的发病机制提供了新的机制见解。
AimsRegulatory proteins of the sarcomere are pivotal for normal heart function and when affected by mutations are frequently causing cardiomyopathy. The exact function of these regulatory proteins and how mutations in these translate into distinct cardiomyopathy phenotypes remains poorly understood. Mutations in the essential myosin light chain (ELC) are linked to human cardiomyopathy characterized by a marked variability in disease phenotypes and high incidences of sudden death. Here we studied the role of the highly conserved S195 phosphorylation site of ELC using heterozygous adult zebrafishlazy susan(lazm647) in regulating contractile function in normal physiology and disease.Methods and resultsEchocardiography revealed signs of systolic dysfunction in otherwise phenotypically unremarkable heterozygote mutants. However, after physical stress, heart function oflazheterozygous zebrafish severely deteriorated causing heart failure and sudden death. Mechanistically, we show that upon physical stress, ELCs become phosphorylated and lack of S195 dominant-negatively impairs ELC phosphorylation.In vitromotility analysis with native myosin from adult heterozygous hearts demonstrates that S195 loss, specifically following physical stress, results in altered acto-myosin sliding velocities and myosin binding cooperativity, causing reduced force generation and organ dysfunction.ConclusionUsing adult heterozygous zebrafish, we show that ELC S195 phosphorylation is pivotal for adaptation of cardiac function to augmented physical stress and we provide novel mechanistic insights into the pathogenesis of ELC-linked cardiomyopathy.
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影响因子：
20.1
作者：
Meder, Benjamin;Laufer, Christina;Rottbauer, Wolfgang
通讯作者：
Rottbauer, Wolfgang
兔心肌收缩与调节蛋白相互作用的研究。
DOI：
10.1134/s0006297908020090
发表时间：
2008
期刊：
Biochemistry (Moscow)
影响因子：
--
作者：
L. Nikitina;G. Kopylova;D. Shchepkin;L. Katsnelson
通讯作者：
L. Katsnelson
影响因子：
10.8
作者：
Chen, Zhenyue;Huang, Wei;Xu, Xiaolei
通讯作者：
Xu, Xiaolei
影响因子：
5.5
作者：
Elangovan, R.;Capitanio, M.;Piazzesi, G.
通讯作者：
Piazzesi, G.
DOI：
--
发表时间：
2012
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
S. Walcott;D. Warshaw;E. Debold
通讯作者：
S. Walcott;D. Warshaw;E. Debold