Structure-Activity Relationships in Metal-Binding Pharmacophores for Influenza Endonuclease.
Structure-Activity Relationships in Metal-Binding Pharmacophores for Influenza Endonuclease.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b01363
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发表时间：
2018-11-21
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cohen SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Credille CV;Dick BL;Morrison CN;Stokes RW;Adamek RN;Wu NC;Wilson IA;Cohen SM
金属酶是药物研发的一个重要靶点领域。金属酶抑制剂早期研发的一个局限在于，对于结合金属酶金属离子辅因子的分子，缺乏已确定的构效关系（SAR）。在此，我们从生物无机的角度为抑制金属酶流感RNA聚合酶PAN核酸内切酶建立了一种构效关系。所确定的趋势强调了金属结合药效团（MBP）的电子特性以及空间位阻对于实现更好的抑制效果和选择性的重要性。通过对PAN核酸内切酶的金属结合药效团进行优化，开发出了一类具有高活性和选择性的片段，其半数抑制浓度（IC₅₀）值<50 nM。这种构效关系产生了结构不同的分子，其IC₅₀值也约为10 nM，这说明了以金属为中心的研发活动在产生高活性和选择性的金属酶抑制剂方面的实用性。
Metalloenzymes represent an important target space for drug discovery. A limitation to the early development of metalloenzyme inhibitors has been the lack of established structure-activity relationships (SARs) for molecules that bind the metal ion cofactor(s) of a metalloenzyme. Herein, we employed a bioinorganic perspective to develop an SAR for inhibition of the metalloenzyme influenza RNA polymerase PAN endonuclease. The identified trends highlight the importance of the electronics of the metal-binding pharmacophore (MBP), in addition to MBP sterics, for achieving improved inhibition and selectivity. By optimizing the MBPs for PAN endonuclease, a class of highly active and selective fragments were developed that display IC50 values <50 nM. This SAR led to structurally distinct molecules that also displayed IC50 values of ∼10 nM, illustrating the utility of a metal-centric development campaign in generating highly active and selective metalloenzyme inhibitors.
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