Structural analysis of P. falciparum KAHRP and PfEMP1 complexes with host erythrocyte spectrin suggests a model for cytoadherent knob protrusions.
Structural analysis of P. falciparum KAHRP and PfEMP1 complexes with host erythrocyte spectrin suggests a model for cytoadherent knob protrusions.
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恶性疟原虫KAHRP和PFEMP1复合物与宿主红细胞光谱蛋白的结构分析提出了一个细胞辅助旋钮突起的模型。
DOI：
10.1371/journal.ppat.1006552
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发表时间：
2017-08
期刊：
影响因子：
6.7
通讯作者：
Vakonakis I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cutts EE;Laasch N;Reiter DM;Trenker R;Slater LM;Stansfeld PJ;Vakonakis I
恶性疟原虫红细胞膜蛋白1 （PfEMP1）和结节相关组氨酸富蛋白（KAHRP）与疟疾病理直接相关。PfEMP1和KAHRP聚集在恶性疟原虫感染的红细胞表面的突起（结节）上，使感染的红细胞粘附在宿主微血管上，导致血流受限、缺氧和组织损伤。在这里，我们利用生物物理、结构和计算方法表征了PfEMP1和KAHRP与宿主红细胞光谱蛋白的相互作用。这些相互作用有助于旋钮的形成，从而促进细胞粘附。我们发现PfEMP1胞质结构域的折叠核心与红细胞谱蛋白广泛相互作用，但对α谱蛋白结构域17表现出微弱的残基特异性偏好，该结构域靠近红细胞骨架连接处。相反，KAHRP中的一个蛋白质序列重复区域优先与β spectrin的结构域10-14结合，靠近spectrin -锚蛋白复合物。PfEMP1和KAHRP的结构模型与先前的显微镜和蛋白质相互作用数据相结合，提出了旋钮结构的模型。恶性疟原虫感染的红细胞表面细胞粘附旋钮的形成与疟疾病理有关。两种寄生虫蛋白KAHRP和PfEMP1是旋钮形成和细胞粘附的中心，先前已被证明与红细胞细胞骨架结合。KAHRP和PfEMP1都包含大片段的蛋白质紊乱，这在之前阻碍了它们的分析。在这项研究中，我们使用生物物理学和结构生物学工具来分析这些蛋白与宿主谱蛋白之间的相互作用。我们设计了一种新的计算工具来帮助我们实现这一目标，这种工具可能广泛适用于表征其他广泛存在的、无序的疟原虫蛋白和宿主成分的复合物。我们推导出kahrp -谱蛋白和PfEMP1 -谱蛋白复合物的原子模型，并将这些模型整合到一个新兴的旋钮结构模型中。
Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 (PfEMP1) and Knob-associated Histidine-rich Protein (KAHRP) are directly linked to malaria pathology. PfEMP1 and KAHRP cluster on protrusions (knobs) on the P. falciparum-infected erythrocyte surface and enable pathogenic cytoadherence of infected erythrocytes to the host microvasculature, leading to restricted blood flow, oxygen deprivation and damage of tissues. Here we characterize the interactions of PfEMP1 and KAHRP with host erythrocyte spectrin using biophysical, structural and computational approaches. These interactions assist knob formation and, thus, promote cytoadherence. We show that the folded core of the PfEMP1 cytosolic domain interacts broadly with erythrocyte spectrin but shows weak, residue-specific preference for domain 17 of α spectrin, which is proximal to the erythrocyte cytoskeletal junction. In contrast, a protein sequence repeat region in KAHRP preferentially associates with domains 10–14 of β spectrin, proximal to the spectrin–ankyrin complex. Structural models of PfEMP1 and KAHRP with spectrin combined with previous microscopy and protein interaction data suggest a model for knob architecture. Formation of cytoadherent knobs on the surface of P. falciparum infected erythrocytes correlates with malaria pathology. Two parasite proteins central for knob formation and cytoadherence, KAHRP and PfEMP1, have previously been shown to bind the erythrocyte cytoskeleton. Both KAHRP and PfEMP1 include large segments of protein disorder, which have previously hampered their analysis. In this study we use biophysics and structural biology tools to analyze the interactions between these proteins and host spectrin. We devise a novel computational tool to help us towards this goal that may be broadly applicable to characterizing other complexes of widespread, disordered Plasmodial proteins and host components. We derive atomistic models of KAHRP–spectrin and PfEMP1 –spectrin complexes, and integrate these into an emerging model of knob architecture.
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