SHP2 is required for BCR-ABL1-induced hematologic neoplasia.
SHP2 is required for BCR-ABL1-induced hematologic neoplasia.
复制标题
BCR-ABL1诱导的血液学肿瘤需要SHP2。
DOI：
10.1038/leu.2017.250
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发表时间：
2018-01
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Neel BG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu S;Sayad A;Chan G;Yang W;Lu Z;Virtanen C;Van Etten RA;Neel BG
BCR-ABL1靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)使费城染色体阳性(Ph+)血液肿瘤的治疗发生了革命性变化。然而，获得性TKI耐药仍然是慢性髓系白血病(CML)的主要问题，TKI对Ph+B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的疗效较差。GAB2是一个结合并激活SHP2的支架接头，在BCR-ABL1的白血病发生中是必不可少的，而缺乏SHP2结合的GAB2突变体不能介导白血病的发生。使用遗传功能丧失方法和骨髓移植(BMT)模型治疗CML和BCR-ABL1+B-ALL，我们证明SHP2是BCR-ABL1诱发的髓系和淋巴样肿瘤所必需的。PTPN11缺失损害了CML样髓增殖性肿瘤的启动和维持，并影响了BCR-ABL1+B-ALL的诱导。Shp2，特别是它的SH2结构域，PTP活性和C末端酪氨酸，对BCR-ABL1+，而不是WT，Pre-B细胞的增殖是必不可少的。在WT和BCR-ABL1+Pre-B细胞中，MEK/ERK信号转导通路受SHP2调控，但只在BCR-ABL1+细胞的增殖中起作用。只有在BCR-ABL1+Pre-B细胞中，SRC家族激酶(SFK)的激活才需要Shp2。RNAseq在BCR-ABL1+和WT Pre-B细胞中显示了不同的SHP2依赖的转录程序。我们的结果表明，SHP2通过SFK和ERK抑制MXD3/4，以促进BCR-ABL1转化的Pre-B细胞中MYC依赖的增殖程序。
BCR-ABL1-targeting tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have revolutionized treatment of Philadelphia chromosome-positive (Ph+) hematologic neoplasms. Nevertheless, acquired TKI resistance remains a major problem in chronic myeloid leukemia (CML), and TKIs are less effective against Ph+ B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). GAB2, a scaffolding adaptor that binds and activates SHP2, is essential for leukemogenesis by BCR-ABL1, and a GAB2 mutant lacking SHP2 binding cannot mediate leukemogenesis. Using a genetic loss-of-function approach and bone marrow transplantation (BMT) models for CML and BCR-ABL1+ B-ALL, we show that SHP2 is required for BCR-ABL1-evoked myeloid and lymphoid neoplasia. Ptpn11 deletion impairs initiation and maintenance of CML-like myeloproliferative neoplasm, and compromises induction of BCR-ABL1+ B-ALL. SHP2, and specifically, its SH2 domains, PTP activity and C-terminal tyrosines, is essential for BCR-ABL1+, but not WT, pre-B cell proliferation. The MEK/ERK pathway is regulated by SHP2 in WT and BCR-ABL1+ pre-B cells, but is only required for the proliferation of BCR-ABL1+ cells. SHP2 is required for SRC family kinase (SFK) activation only in BCR-ABL1+ pre-B cells. RNAseq reveals distinct SHP2-dependent transcriptional programs in BCR-ABL1+ and WT pre-B cells. Our results suggest that SHP2, via SFKs and ERK, represses MXD3/4 to facilitate a MYC-dependent proliferation program in BCR-ABL1-transformed pre-B cells.
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