Conserved Mechanism of 2'-Phosphorylation-Aided Amide Ligation in Peptidyl Nucleoside Biosynthesis.
Conserved Mechanism of 2'-Phosphorylation-Aided Amide Ligation in Peptidyl Nucleoside Biosynthesis.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.1c00327
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发表时间：
2021-07-20
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Yokoyama K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Draelos MM;Thanapipatsiri A;Yokoyama K
肽基核苷类抗真菌药，以尼可霉素和多抗霉素为代表，由一个不寻常的六碳核苷[氨基己糖醛酸（AHA）]通过酰胺键连接到一个非蛋白质氨基酸组成。最近的一项研究表明，AHA是通过隐蔽磷酸化生物合成的，其中2′-磷酸在途径的早期被引入，并需要形成AHA。然而，2′-磷酸化是否是生物合成的最后一步所必需的，AHA和非蛋白质氨基酸之间的酰胺键的形成，仍然是不明确的。在这里，我们解决了这个问题，在体外和体内的PolG和NikS，这两个共同提供了强有力的证据，酰胺连接进行与2′-磷酸化底物在这两个途径的全面表征。我们的研究结果表明，2′-磷酸化保留了尼可霉素和多氧霉素的生物合成的整体，提供了重要的见解如何隐蔽磷酸化协助核苷天然产物的生物合成。
Peptidyl nucleoside antifungals, represented by nikkomycins and polyoxins, consist of an unusual six-carbon nucleoside [aminohexuronic acid (AHA)] ligated to a nonproteinogenic amino acid via an amide bond. A recent study suggested that AHA is biosynthesized through cryptic phosphorylation, where a 2′-phosphate is introduced early in the pathway and required to form AHA. However, whether 2′-phosphorylation is necessary for the last step of biosynthesis, the formation of the amide bond between AHA and nonproteinogenic amino acids, remains ambiguous. Here, we address this question with comprehensive in vitro and in vivo characterizations of PolG and NikS, which together provide strong evidence that amide ligation proceeds with 2′-phosphorylated substrates in both pathways. Our results suggest that 2′-phosphorylation is retained for the entirety of both nikkomycin and polyoxin biosynthesis, providing important insights into how cryptic phosphorylation assists with nucleoside natural product biosynthesis.
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