Proteasome inhibition drives HDAC6-dependent recruitment of tau to aggresomes.
Proteasome inhibition drives HDAC6-dependent recruitment of tau to aggresomes.
复制标题
DOI：
10.1007/s12031-011-9502-x
复制
发表时间：
2011-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kraemer BC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guthrie CR;Kraemer BC
含有聚集和过度磷酸化的tau蛋白的病变是神经退行性变态反应的特征。我们通过在HEK293细胞中过表达野生型人tau，建立了病理性tau沉积和清除的细胞模型。当蛋白酶体活性被抑制时，HEK293/tau细胞在具有侵袭体许多特征的结构中积累tau蛋白。这些包括tau在大的球形包裹体中的募集，逆行运动蛋白dynein在中心体的积累，包涵体周围的中间丝笼的形成，以及侵袭体的线粒体聚集。Tau侵袭体形成迅速，在解除蛋白酶体抑制后可被清除。我们观察到病理性错误折叠的磷酸-tau物种重新聚集到侵略体中。免疫印迹显示洗涤剂中聚集的不溶性聚集的tau物种。组蛋白脱乙酰酶6是一种已知与tau相互作用的蛋白质，它的敲除揭示了tau侵袭体形成中对HDAC6活性的要求。直接观察异常tau的蓄积和清除将使我们能够剖析侵袭性tau的细胞和分子清除机制，以及它与疾病相关的病理tau清除机制的相似性。
Lesions containing aggregated and hyperphosphorylated tau protein are characteristic of neurodegenerative tauopathies. We have developed a cellular model of pathological tau deposition and clearance by overexpressing wild type human tau in HEK293 cells. When proteasome activity is inhibited, HEK293/tau cells accumulate tau protein in structures that bear many of the hallmarks of aggresomes. These include recruitment of tau into large spherical inclusions, accumulation of the retrograde motor protein dynein at the centrosome, formation of an intermediate filament cage around inclusions, and clustering of mitochondria at the aggresome. Tau aggresomes form rapidly and can be cleared upon relief of proteasome inhibition. We observe recruitment of pathological misfolded phospho-tau species to aggresomes. Immunoblotting reveals accumulation of detergent insoluble aggregated tau species. Knockdown of histone deacetylase 6, a protein known to interact with tau, reveals a requirement for HDAC6 activity in tau aggresome formation. Direct observation of the accumulation and clearance of abnormal tau species will allow us to dissect the cellular and molecular mechanisms at work in clearing aggresomal tau and its similarity to disease relevant pathological tau clearance mechanisms.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.5
作者：
Kawaguchi, Y;Kovacs, JJ;Yao, TP
通讯作者：
Yao, TP
影响因子：
4.7
作者：
Ding H;Dolan PJ;Johnson GV
通讯作者：
Johnson GV
DOI：
10.1083/jcb.143.7.1883
发表时间：
1998-12-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Johnston JA;Ward CL;Kopito RR
通讯作者：
Kopito RR
神经元中的自噬诱导和自噬体清除：与阿尔茨海默氏病自噬病理学的关系。
影响因子：
5.3
作者：
Boland, Barry;Kumar, Asok;Lee, Sooyeon;Platt, Frances M.;Wegiel, Jerzy;Yu, W. Haung;Nixon, Ralph A.
通讯作者：
Nixon, Ralph A.
影响因子：
56.9
作者：
Hong, M;Zhukareva, V;Lee, VMY
通讯作者：
Lee, VMY