Proteolytic Processing of Familial British Dementia-associated BRI Variants
Proteolytic Processing of Familial British Dementia-associated BRI Variants
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家族性英国痴呆相关 BRI 变异体的蛋白水解加工
DOI：
--
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发表时间：
2002
影响因子：
4.8
通讯作者：
S. Sisodia
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Seong‐Hun Kim;J. Creemers;S. Chu;G. Thinakaran;S. Sisodia
BRI 2基因的不同突变导致罕见的神经退行性疾病，称为家族性英国痴呆（FBD）和家族性丹麦痴呆（FDD）。突变基因编码BRI-L和BRI-D，分别是原纤维形成ABri和ADan肽的前体。我们以前报道过弗林蛋白酶处理BRI-L及其野生型对应物BRI，导致C-末端肽的分泌;从BRI-L产生的肽水平升高。在本研究中，我们发现，诱导表达的α1-抗胰蛋白酶波特兰，弗林蛋白酶抑制剂，抑制内蛋白水解的BRI和BRI-L的剂量依赖性方式。此外，几种前蛋白转化酶的活性的比较表明，弗林蛋白酶是最有效的内切蛋白水解的BRI和BRI-L; PACE 4，PC 6A，PC6 B，和LPC显示低得多的活动。有趣的是，与BRI相比，LPC还表现出增强的BRI-L切割。最后，我们证明了BRI-D也被弗林蛋白酶处理，并且像BRI-L一样，BRI-D的切割比BRI的切割更有效。有趣的是，虽然在细胞内和培养基中均检测到ABri肽，但ADan肽主要在细胞内隔室中积累。我们认为，细胞内积累的淀粉样蛋白的ADan或ABri肽导致神经元损伤，导致FDD和FBD，分别。
Different mutations in theBRI2 gene cause rare neurodegenerative conditions, termed familial British dementia (FBD) and familial Danish dementia (FDD). The mutant genes encode BRI-L and BRI-D, the precursors of fibrillogenic ABri and ADan peptides, respectively. We previously reported that furin processes both BRI-L and its wild type counterpart, BRI, resulting in the secretion of C-terminal peptides; elevated levels of peptides were generated from BRI-L. In the present study, we show that inducible expression of α1-antitrypsin Portland, a furin inhibitor, inhibits the endoproteolysis of BRI and BRI-L in a dose-dependent manner. Moreover, comparison of the activities of several proprotein convertases reveals that furin is most efficient in endoproteolysis of BRI and BRI-L; PACE4, PC6A, PC6B, and LPC show much lower activities. Interestingly, LPC also exhibits enhanced cleavage of BRI-L compared with BRI. Finally, we demonstrate that BRI-D is also processed by furin and, like BRI-L, the cleavage of BRI-D is more efficient than that of BRI. Interestingly, while the ABri peptide is detected both intracellularly and in the medium, the ADan peptide accumulates predominantly in intracellular compartments. We propose that intracellular accumulation of amyloidogenic ADan or ABri peptides results in the neuronal damage leading to FDD and FBD, respectively.
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BRI 基因家族成员人类 BRI3 的序列、基因组结构和组织表达。
影响因子：
3.5
作者：
Vidal,R;Calero,M;Révész,T;Plant,G;Ghiso,J;Frangione,B
通讯作者：
Frangione,B
DOI：
10.1073/pnas.080076097
发表时间：
2000-04-25
影响因子：
11.1
作者：
Vidal, R;Révész, T;Frangione, B
通讯作者：
Frangione, B
影响因子：
19
作者：
Molloy, SS;Anderson, ED;Thomas, G
通讯作者：
Thomas, G
DOI：
10.1073/pnas.95.13.7293
发表时间：
1998-06-23
影响因子：
11.1
作者：
Jean, F;Stella, K;Thomas, G
通讯作者：
Thomas, G
小鼠弗林蛋白酶在对假单胞菌外毒素 A 和病毒具有抗性的中国仓鼠细胞中的表达可补充遗传损伤。
DOI：
--
发表时间：
1993
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Moehring,JM;Inocencio,NM;Robertson,BJ;Moehring,TJ
通讯作者：
Moehring,TJ