Docking for Molecules That Bind in a Symmetric Stack with SymDOCK.
Docking for Molecules That Bind in a Symmetric Stack with SymDOCK.
复制标题
停靠在与对称堆栈中结合的分子。
DOI：
10.1021/acs.jcim.3c01749
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发表时间：
2024-01-22
影响因子：
5.6
通讯作者：
Shoichet, Brian K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smith, Matthew S.;Knight, Ian S.;Kormos, Rian C.;Pepe, Joseph G.;Kunach, Peter;Diamond, Marc I.;Shahmoradian, Sarah H.;Irwin, John J.;Degrado, William F.;Shoichet, Brian K.
发现淀粉样原纤维的配体，例如由 tau 蛋白形成的配体，是当前备受关注的领域。在最近的结构中，配体在tau原纤维中成堆结合，以反映原纤维本身的旋转和平移对称性。在这些结构中，配体与蛋白质的相互作用很少，但彼此之间的相互作用广泛。为了利用这种对称性和堆叠，我们开发了 SymDOCK，这是一种按照蛋白质对称性对接分子的方法。对于每个预期的配体姿势，我们应用原纤维的对称操作来生成自相互作用和原纤维相互作用堆栈，检查这样做不会导致原始分子与其图像之间的冲突。如果没有冲突，我们保留该姿势并将配体-配体范德华能量添加到配体的对接分数中（此处使用 DOCK3.8）。我们可以使用 ANI 的实现来检查这些几何形状和能量，ANI 是一种基于神经网络的配体堆积能量量子力学评估。在回顾性计算中，对称对接可以重现结构已确定的三个 tau PET 示踪剂的姿势。更令人信服的是，在一项前瞻性研究中，SymDOCK 在确定结构之前预测了 PET 示踪剂 MK-6240 与 AD PHF tau 对称堆叠结合的结构；对接姿势用于确定 MK-6240 如何适应冷冻电镜密度。在概念验证研究中，SymDOCK 在回顾性筛选中丰富了已知配体而不是属性匹配的诱饵，而不牺牲对接速度，并且可以解决寻求新对称堆叠器的大型文库筛选问题。将考虑这种方法的未来应用。
Discovering ligands for amyloid fibrils, such as those formed by the tau protein, is an area of great current interest. In recent structures, ligands bind in stacks in the tau fibrils to reflect the rotational and translational symmetry of the fibril itself; in these structures, the ligands make few interactions with the protein but interact extensively with each other. To exploit this symmetry and stacking, we developed SymDOCK, a method to dock molecules that follow the protein’s symmetry. For each prospective ligand pose, we apply the symmetry operation of the fibril to generate a self-interacting and fibril-interacting stack, checking that doing so will not cause a clash between the original molecule and its image. Absent a clash, we retain that pose and add the ligand–ligand van der Waals energy to the ligand’s docking score (here using DOCK3.8). We can check these geometries and energies using an implementation of ANI, a neural-network-based quantum-mechanical evaluation of the ligand stacking energies. In retrospective calculations, symmetry docking can reproduce the poses of three tau PET tracers whose structures have been determined. More convincingly, in a prospective study, SymDOCK predicted the structure of the PET tracer MK-6240 bound in a symmetrical stack to AD PHF tau before that structure was determined; the docked pose was used to determine how MK-6240 fit the cryo-EM density. In proof-of-concept studies, SymDOCK enriched known ligands over property-matched decoys in retrospective screens without sacrificing docking speed and can address large library screens that seek new symmetrical stackers. Future applications of this approach will be considered.
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