DMD carrier model with mosaic dystrophin expression in the heart reveals complex vulnerability to myocardial injury.
DMD carrier model with mosaic dystrophin expression in the heart reveals complex vulnerability to myocardial injury.
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心脏中表达马赛克抗肌营养不良蛋白的 DMD 携带者模型揭示了心肌损伤的复杂脆弱性。
DOI：
10.1093/hmg/ddaa015
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发表时间：
2020
影响因子：
3.5
通讯作者：
Townsend,DeWayne
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meyers,TatyanaA;Heitzman,JackieA;Townsend,DeWayne
Duchenne肌营养不良症(DMD)是一种破坏性的神经肌肉疾病，会导致进行性肌肉萎缩和心肌病。这种X连锁疾病是由于X染色体上的DMD等位基因突变导致Dstrophin蛋白表达丧失所致。肌营养不良蛋白的丢失会导致细胞功能障碍，从而导致健康的骨骼肌和心肌细胞的丧失。随着基因治疗策略致力于通过微小的dystrophin传递或外显子跳跃来恢复dystrophin，临床前模型已经表明，心脏的不完全修复会导致dystrophin在整个心肌中的异质性表达。这一结果引发了一个问题，即多少Dstrophin的恢复才足以将心脏从DMD相关的病理中拯救出来。女性DMD携带者心脏可以阐明这个问题，因为她们的马赛克心脏营养不良蛋白表达导致随机的X-失活。在这项工作中，通过用野生型配偶饲养雄性或雌性dystrophin缺失的mdx小鼠，建立了dystrophin病携带者小鼠模型。我们报道，这些携带者的心脏对一个或多个高剂量的异丙肾上腺素引起的损伤非常敏感，尽管表达~57%的dystrophin。重要的是，只有母亲营养不良的携带者在异丙肾上腺素治疗后死亡。这些发现表明，在大约一半的心脏中，抗肌营养不良蛋白的恢复仍然允许明显的易损性。此外，在具有等量dystrophin表达的小鼠中发现了基于亲代来源的不同的应激诱导死亡率，这突显了更好地理解可能调节营养不良心脏脆弱性的表观遗传、发育甚至环境因素的必要性。
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a devastating neuromuscular disease that causes progressive muscle wasting and cardiomyopathy. This X-linked disease results from mutations of the DMD allele on the X-chromosome resulting in the loss of expression of the protein dystrophin. Dystrophin loss causes cellular dysfunction that drives the loss of healthy skeletal muscle and cardiomyocytes. As gene therapy strategies strive toward dystrophin restoration through micro-dystrophin delivery or exon skipping, preclinical models have shown that incomplete restoration in the heart results in heterogeneous dystrophin expression throughout the myocardium. This outcome prompts the question of how much dystrophin restoration is sufficient to rescue the heart from DMD-related pathology. Female DMD carrier hearts can shed light on this question, due to their mosaic cardiac dystrophin expression resulting from random X-inactivation. In this work, a dystrophinopathy carrier mouse model was derived by breeding male or female dystrophin-null mdx mice with a wild type mate. We report that these carrier hearts are significantly susceptible to injury induced by one or multiple high doses of isoproterenol, despite expressing ~57% dystrophin. Importantly, only carrier mice with dystrophic mothers showed mortality after isoproterenol. These findings indicate that dystrophin restoration in approximately half of the heart still allows for marked vulnerability to injury. Additionally, the discovery of divergent stress-induced mortality based on parental origin in mice with equivalent dystrophin expression underscores the need for better understanding of the epigenetic, developmental, and even environmental factors that may modulate vulnerability in the dystrophic heart.
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影响因子：
5.1
作者：
Wu, B.;Lu, P.;Lu, Q. L.
通讯作者：
Lu, Q. L.
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通讯作者：
Townsend,DeWayne
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作者：
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通讯作者：
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作者：
Justin B. Jin;John C. Carter;Daniel W. Sheehan;D. Birnkrant
通讯作者：
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DOI：
--
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
--
作者：
M. Schoeffler;F. Wallet;M. Robert;G. Tramoni;S. Workineh;J. Viale;S. Duperret
通讯作者：
S. Duperret