Inhibition of RAS function through targeting an allosteric regulatory site.
Inhibition of RAS function through targeting an allosteric regulatory site.
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DOI：
10.1038/nchembio.2231
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发表时间：
2017-01
影响因子：
14.8
通讯作者：
O'Bryan JP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spencer-Smith R;Koide A;Zhou Y;Eguchi RR;Sha F;Gajwani P;Santana D;Gupta A;Jacobs M;Herrero-Garcia E;Cobbert J;Lavoie H;Smith M;Rajakulendran T;Dowdell E;Okur MN;Dementieva I;Sicheri F;Therrien M;Hancock JF;Ikura M;Koide S;O'Bryan JP
RAS GTP酶是人类肿瘤发生的重要介质。然而，RAS的药理学抑制已被证明具有挑战性。在这里，我们描述了一个功能关键区域的RAS位于效应叶外，可以针对抑制。我们开发了一种合成的结合蛋白（单体），称为NS 1，其以高亲和力结合H-和K-RAS的GTP-和GDP-结合状态，但不结合N-RAS。NS 1有效抑制生长因子信号传导和致癌H-和K-RAS介导的信号传导和转化，但不阻断致癌N-RAS、BRAF或MEK 1。NS 1结合RAS的α4-β6-α5区域，破坏RAS二聚化/纳米簇，这反过来又阻断CRAF：BRAF异源二聚化和活化。这些结果确立了α4-β6-α5界面在RAS介导的信号传导中的重要性，并定义了RAS中先前未识别的抑制RAS功能的位点。
RAS GTPases are important mediators of oncogenesis in humans. However, pharmacological inhibition of RAS has proved challenging. Here, we describe a functionally critical region of RAS located outside the effector lobe that can be targeted for inhibition. We developed a synthetic binding protein (monobody), termed NS1, that bound with high affinity to both GTP- and GDP-bound states of H- and K-RAS but not N-RAS. NS1 potently inhibited growth factor signaling and oncogenic H- and K-RAS-mediated signaling and transformation but did not block oncogenic N-RAS, BRAF or MEK1. NS1 bound the α4-β6-α5 region of RAS disrupting RAS dimerization/nanoclustering, which in turn blocked CRAF:BRAF heterodimerization and activation. These results establish the importance of the α4-β6-α5 interface in RAS-mediated signaling and define a previously unrecognized site in RAS for inhibiting RAS function.
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