HPF1 remodels the active site of PARP1 to enable the serine ADP-ribosylation of histones.
HPF1 remodels the active site of PARP1 to enable the serine ADP-ribosylation of histones.
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HPF1 重塑 PARP1 的活性位点，以实现组蛋白的丝氨酸 ADP 核糖基化。
DOI：
10.1038/s41467-021-21302-4
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发表时间：
2021-02-15
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yun CH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun FH;Zhao P;Zhang N;Kong LL;Wong CCL;Yun CH
在与DNA断裂结合后，聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP 1）ADP-核糖基化自身和其他因子以启动DNA修复。丝氨酸是DNA损伤后ADP-核糖基化的主要残基，这严格依赖于HPF 1。本文报道了人HPF 1/PARP 1-CAT ΔHD复合物的晶体结构，分辨率为1.98 nm，小鼠和人HPF 1的晶体结构分别为1.71 nm和1.57 nm。我们的结构和诱变数据证实了Suskiewicz等人在最近的HPF 1/PARP 2研究中获得的结构见解适用于PARP 1。此外，我们定量表征HPF 1/PARP 1结合所需的关键残基。我们的数据表明，通过盐桥Glu 284/Asp 286，Arg 239的位置Glu 284催化丝氨酸ADP-核糖基化，保持HPF 1的局部构象，以限制PARP 1的自修饰，并促进HPF 1/PARP 1的结合，通过中和Glu 284的负电荷。这些发现，沿着高分辨率结构数据，可能有助于靶向PARP 1的药物发现。一旦DNA断裂发生，聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP 1）ADP-核糖基化本身和其他DNA修复因子启动修复过程。在这里，作者解析了小鼠和人类HPF 1的晶体结构，以及人类HPF 1/PARP 1复合物，证明了对PARP 1调控的见解。
Upon binding to DNA breaks, poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) ADP-ribosylates itself and other factors to initiate DNA repair. Serine is the major residue for ADP-ribosylation upon DNA damage, which strictly depends on HPF1. Here, we report the crystal structures of human HPF1/PARP1-CAT ΔHD complex at 1.98 Å resolution, and mouse and human HPF1 at 1.71 Å and 1.57 Å resolution, respectively. Our structures and mutagenesis data confirm that the structural insights obtained in a recent HPF1/PARP2 study by Suskiewicz et al. apply to PARP1. Moreover, we quantitatively characterize the key residues necessary for HPF1/PARP1 binding. Our data show that through salt-bridging to Glu284/Asp286, Arg239 positions Glu284 to catalyze serine ADP-ribosylation, maintains the local conformation of HPF1 to limit PARP1 automodification, and facilitates HPF1/PARP1 binding by neutralizing the negative charge of Glu284. These findings, along with the high-resolution structural data, may facilitate drug discovery targeting PARP1. Once DNA breaks occur, poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) ADP-ribosylates itself and other DNA repair factors to initiate the repair process. Here, the authors resolve the crystal structures of mouse and human HPF1, and human HPF1/PARP1 complex proving insights into PARP1 regulation.
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影响因子：
14.8
作者：
Leidecker O;Bonfiglio JJ;Colby T;Zhang Q;Atanassov I;Zaja R;Palazzo L;Stockum A;Ahel I;Matic I
通讯作者：
Matic I
影响因子：
16
作者：
Gibbs-Seymour I;Fontana P;Rack JGM;Ahel I
通讯作者：
Ahel I
影响因子：
16.6
作者：
Langelier, Marie-France;Zandarashvili, Levani;Pascal, John M.
通讯作者：
Pascal, John M.
DOI：
10.1038/nrm.2017.53
发表时间：
2017-10
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Ray Chaudhuri A;Nussenzweig A
通讯作者：
Nussenzweig A
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH