Identification and characterization of a small molecule inhibitor of Fatty Acid binding proteins.
Identification and characterization of a small molecule inhibitor of Fatty Acid binding proteins.
复制标题
脂肪酸结合蛋白的小分子抑制剂的鉴定和表征。
DOI：
10.1021/jm900720m
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发表时间：
2009-10-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Bernlohr DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hertzel AV;Hellberg K;Reynolds JM;Kruse AC;Juhlmann BE;Smith AJ;Sanders MA;Ohlendorf DH;Suttles J;Bernlohr DA
小鼠脂质载体AFABP/aP2的分子破坏可改善胰岛素敏感性并保护其免受动脉粥样硬化。由于小分子抑制剂在确定AFABP/aP2作用机制方面可能是有效的，因此筛选了一个化学文库，并确定了1 （HTS01037）作为一种药理学配体，能够从脂质结合腔中取代荧光基团1-苯胺萘- 8-磺酸。结合AFABP/aP2的1的x射线晶体结构显示，该配体与长链脂肪酸在结构上相似。与AFABP/aP2敲除小鼠类似，1抑制3T3-L1脂肪细胞的脂肪分解，减少培养巨噬细胞lps刺激的炎症。1作为AFABP/aP2与激素敏感脂肪酶之间蛋白相互作用的拮抗剂，但不激活巨噬细胞或CV-1细胞中的PPARγ。这些结果表明1是脂肪酸结合的抑制剂和由AFABP/aP2介导的蛋白质相互作用的竞争性拮抗剂。
Molecular disruption of the lipid carrier AFABP/aP2 in mice results in improved insulin sensitivity and protection from atherosclerosis. Since small molecule inhibitors may be efficacious in defining the mechanism(s) of AFABP/aP2 action, a chemical library was screened and identified 1 (HTS01037) as a pharmacologic ligand capable of displacing the fluorophore 1-anilinonaphthalene 8-sulfonic acid from the lipid binding cavity. The X-ray crystal structure of 1 bound to AFABP/aP2 revealed that the ligand binds at a structurally similar position to a long-chain fatty acid. Similar to AFABP/aP2 knockout mice, 1 inhibits lipolysis in 3T3-L1 adipocytes and reduces LPS-stimulated inflammation in cultured macrophages. 1 acts as an antagonist of the protein-protein interaction between AFABP/aP2 and hormone sensitive lipase but does not activate PPARγ in macrophage or CV-1 cells. These results identify 1 as an inhibitor of fatty acid binding and a competitive antagonist of protein-protein interactions mediated by AFABP/aP2.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
2.9
作者：
Richieri, GV;Ogata, RT;Kleinfeld, AM
通讯作者：
Kleinfeld, AM
DOI：
10.1152/ajpendo.00465.2005
发表时间：
2006-05-01
影响因子：
5.1
作者：
Hertzel, AV;Smith, LA;Bernlohr, DA
通讯作者：
Bernlohr, DA
影响因子：
15.9
作者：
Furuhashi, Masato;Fucho, Raquel;Hotamisligil, Goekhan S.
通讯作者：
Hotamisligil, Goekhan S.
影响因子：
4.9
作者：
Hotamisligil, G. S.
通讯作者：
Hotamisligil, G. S.