Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system.
Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system.
复制标题
DOI：
10.1038/nn.2616
复制
发表时间：
2010-09
影响因子：
25
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schlosburg, Joel E.;Blankman, Jacqueline L.;Long, Jonathan Z.;Nomura, Daniel K.;Pan, Bin;Kinsey, Steven G.;Nguyen, Peter T.;Ramesh, Divya;Booker, Lamont;Burston, James J.;Thomas, Elizabeth A.;Selley, Dana E.;Sim-Selley, Laura J.;Liu, Qing-song;Lichtman, Aron H.;Cravatt, Benjamin F.
长期接触滥用药物，如大麻素和阿片类药物，会导致神经系统的药理学耐受性和受体脱敏。在这里，我们表明，单酰基甘油脂肪酶（MAGL）的持续失活会产生类似形式的功能拮抗作用，MAGL是内源性大麻素2-花生四烯酰甘油（2-AG）的主要降解酶。重复给药后，MAGL 抑制剂 JZL184 失去了镇痛活性，并在小鼠体内产生了对大麻素受体 (CB1) 激动剂的交叉耐受性，这些效应通过 MAGL 的基因破坏而得以体现。长期 MAGL 阻断还会导致身体依赖性、内源性大麻素依赖性突触可塑性受损以及大脑 CB1 受体脱敏。这些数据与脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 的阻断形成对比，FAAH 是一种降解其他主要内源性大麻素 anandamide 的酶，可产生持续镇痛而不损害 CB1 受体。因此，各个内源性大麻素产生不同的镇痛作用，这些镇痛作用要么是持续的，要么是短暂的，并分别与大脑大麻素系统的激动和功能拮抗相关。
Prolonged exposure to drugs of abuse, such as cannabinoids and opioids, leads to pharmacological tolerance and receptor desensitization in the nervous system. Here we show that a similar form of functional antagonism is produced by sustained inactivation of monoacylglycerol lipase (MAGL), the principal degradative enzyme for the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG). After repeated administration, the MAGL inhibitor JZL184 lost its analgesic activity and produced cross-tolerance to cannabinoid receptor (CB1) agonists in mice, effects that were phenocopied by genetic disruption of MAGL. Chronic MAGL blockade also caused physical dependence, impaired endocannabinoid-dependent synaptic plasticity, and desensitization of brain CB1 receptors. These data contrasted with blockade of fatty acid amide hydrolase (FAAH), an enzyme that degrades the other major endocannabinoid anandamide, which produced sustained analgesia without impairing CB1 receptors. Thus, individual endocannabinoids generate distinct analgesic profiles that are either sustained or transitory and associated with agonism and functional antagonism of the brain cannabinoid system, respectively.
登录
查看更多内容
影响因子：
7.3
作者：
Luk, T;Jin, WZ;Mackie, K
通讯作者：
Mackie, K
影响因子：
5.3
作者：
Caille, Stephanie;Alvarez-Jaimes, Lily;Parsons, Loren H.
通讯作者：
Parsons, Loren H.
影响因子：
--
作者：
Blankman, Jacqueline L.;Simon, Gabriel M.;Cravatt, Benjamin F.
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.
影响因子：
--
作者：
Ahn K;Johnson DS;Mileni M;Beidler D;Long JZ;McKinney MK;Weerapana E;Sadagopan N;Liimatta M;Smith SE;Lazerwith S;Stiff C;Kamtekar S;Bhattacharya K;Zhang Y;Swaney S;Van Becelaere K;Stevens RC;Cravatt BF
通讯作者：
Cravatt BF
DOI：
10.1124/jpet.109.155465
发表时间：
2009-09-01
影响因子：
3.5
作者：
Kinsey, S. G.;Long, J. Z.;Lichtman, A. H.
通讯作者：
Lichtman, A. H.