The polyphenol quercetin induces cell death in leukemia by targeting epigenetic regulators of pro-apoptotic genes.
The polyphenol quercetin induces cell death in leukemia by targeting epigenetic regulators of pro-apoptotic genes.
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DOI：
10.1186/s13148-018-0563-3
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发表时间：
2018-11-08
影响因子：
5.7
通讯作者：
Saad STO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alvarez MC;Maso V;Torello CO;Ferro KP;Saad STO
在本研究中，我们通过评估 Qu 治疗对 DNA 甲基化和与凋亡途径相关基因的翻译后组蛋白修饰的影响，研究了槲皮素 (Qu) 促凋亡作用的分子机制。这项研究在两种人类异种移植急性髓性白血病 (AML) 模型中进行体内研究，并使用 HL60 和 U937 细胞系进行体外研究。 Qu 治疗几乎消除了 DNMT1 和 DNMT3a 的表达，并且这种调节部分依赖于 STAT-3。该治疗还下调了 I 类 HDAC。此外，与单独用 Qu 处理的细胞相比，用蛋白酶体抑制剂 MG132 与 Qu 一起处理细胞系可防止 I 类 HDAC 的降解，表明 Qu 增加了 I 类 HDACS 的蛋白酶体降解。 Qu 以剂量和时间依赖性方式诱导促凋亡 BCL2L11、DAPK1 基因去甲基化。此外，Qu (50 μmol/L) 处理细胞系 48 小时会引起乙酰化组蛋白 3 和组蛋白 4 的积累，导致 DAPK1、BCL2L11、BAX、APAF1、BNIP3 和 BNIP3L 的启动子区域增加 3 至 10 倍。此外，与仅用载体处理的细胞（对照细胞）相比，Qu 处理显着增加了所有这些基因的 mRNA 水平（*p < 0.05）。总之，我们的结果表明，Qu 诱导的细胞凋亡增强可能部分是由于其 DNA 去甲基化活性、HDAC 抑制以及参与细胞凋亡途径的基因启动子区域中 H3ac 和 H4ac 的富集，从而导致其转录激活。
In the present study, we investigated the molecular mechanisms underlying the pro-apoptotic effects of quercetin (Qu) by evaluating the effect of Qu treatment on DNA methylation and posttranslational histone modifications of genes related to the apoptosis pathway. This study was performed in vivo in two human xenograft acute myeloid leukemia (AML) models and in vitro using HL60 and U937 cell lines. Qu treatment almost eliminates DNMT1 and DNMT3a expression, and this regulation was in part STAT-3 dependent. The treatment also downregulated class I HDACs. Furthermore, treatment of the cell lines with the proteasome inhibitor, MG132, together with Qu prevented degradation of class I HDACs compared to cells treated with Qu alone, indicating increased proteasome degradation of class I HDACS by Qu. Qu induced demethylation of the pro-apoptotic BCL2L11, DAPK1 genes, in a dose- and time-dependent manner. Moreover, Qu (50 μmol/L) treatment of cell lines for 48 h caused accumulation of acetylated histone 3 and histone 4, resulting in three- to ten fold increases in the promoter region of DAPK1, BCL2L11, BAX, APAF1, BNIP3, and BNIP3L. In addition, Qu treatment significantly increased the mRNA levels of all these genes, when compared to cells treated with vehicle only (control cells) (*p < 0.05). In summary, our results showed that enhanced apoptosis, induced by Qu, might be caused in part by its DNA demethylating activity, by HDAC inhibition, and by the enrichment of H3ac and H4ac in the promoter regions of genes involved in the apoptosis pathway, leading to their transcription activation.
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DOI：
10.1073/pnas.93.18.9821
发表时间：
1996-09-03
影响因子：
11.1
作者：
Herman, JG;Graff, JR;Baylin, SB
通讯作者：
Baylin, SB
影响因子：
20.3
作者：
Katzenellenbogen, RA;Baylin, SB;Herman, JG
通讯作者：
Herman, JG
影响因子：
4.3
作者：
Hollman, PCH;Katan, MB
通讯作者：
Katan, MB
影响因子：
78.5
作者：
Chen, Jianjun;Odenike, Olatoyosi;Rowley, Janet D.
通讯作者：
Rowley, Janet D.
影响因子：
2.7
作者：
Lugli, Enrico;Ferraresi, Roberta;Cossarizza, Andrea
通讯作者：
Cossarizza, Andrea