Conformational Switch Regulates the DNA Cytosine Deaminase Activity of Human APOBEC3B.
Conformational Switch Regulates the DNA Cytosine Deaminase Activity of Human APOBEC3B.
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DOI：
10.1038/s41598-017-17694-3
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发表时间：
2017-12-12
影响因子：
4.6
通讯作者：
Aihara H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi K;Demir Ö;Carpenter MA;Wagner J;Kurahashi K;Harris RS;Amaro RE;Aihara H
APOBEC3B （A3B）单链DNA （ssDNA）胞嘧啶脱氨酶在先天免疫中发挥重要作用，但也是癌症突变的主要内源性来源。先前的结构研究表明，人类A3B的c端催化结构域具有紧密闭合的活性位点，与底物ssDNA结合需要对周围环进行重排。在这里，我们报告了一种新的晶体形式的A3B催化结构域的结构，它显示了活性位点环的替代，但仍然是封闭的构象。全原子分子动力学模拟支持活性位点环的动态行为，并概括了维持封闭活性位点的不同相互作用模式。替换A3B环1片段以模拟更有效的细胞质脱氨酶APOBEC3A，可能通过促进活性位点的打开导致ssDNA脱氨酶活性升高。这些数据共同表明，A3B活性位点环的构象平衡倾向于闭合，通过调节与ssDNA底物的结合来控制酶的活性。
The APOBEC3B (A3B) single-stranded DNA (ssDNA) cytosine deaminase has important roles in innate immunity but is also a major endogenous source of mutations in cancer. Previous structural studies showed that the C-terminal catalytic domain of human A3B has a tightly closed active site, and rearrangement of the surrounding loops is required for binding to substrate ssDNA. Here we report structures of the A3B catalytic domain in a new crystal form that show alternative, yet still closed, conformations of active site loops. All-atom molecular dynamics simulations support the dynamic behavior of active site loops and recapitulate the distinct modes of interactions that maintain a closed active site. Replacing segments of A3B loop 1 to mimic the more potent cytoplasmic deaminase APOBEC3A leads to elevated ssDNA deaminase activity, likely by facilitating opening of the active site. These data collectively suggest that conformational equilibrium of the A3B active site loops, skewed toward being closed, controls enzymatic activity by regulating binding to ssDNA substrates.
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影响因子：
5.6
作者：
Lackey, Lela;Demorest, Zachary L.;Land, Allison M.;Hultquist, Judd F.;Brown, William L.;Harris, Reuben S.
通讯作者：
Harris, Reuben S.
影响因子：
16.6
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.4
作者：
Koning, Fransje A.;Newman, Edmund N. C.;Malim, Michael H.
通讯作者：
Malim, Michael H.
影响因子：
13.6
作者：
Law EK;Sieuwerts AM;LaPara K;Leonard B;Starrett GJ;Molan AM;Temiz NA;Vogel RI;Meijer-van Gelder ME;Sweep FC;Span PN;Foekens JA;Martens JW;Yee D;Harris RS
通讯作者：
Harris RS
DOI：
10.1016/j.str.2015.03.016
发表时间：
2015-05-05
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Bohn MF;Shandilya SMD;Silvas TV;Nalivaika EA;Kouno T;Kelch BA;Ryder SP;Kurt-Yilmaz N;Somasundaran M;Schiffer CA
通讯作者：
Schiffer CA