Analogues of classical antifolates bearing naphthoyl in place of benzoyl.
Analogues of classical antifolates bearing naphthoyl in place of benzoyl.
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经典抗叶酸剂的类似物，用萘酰基代替苯甲酰基。
DOI：
10.1007/978-1-4615-2960-6_87
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发表时间：
1993
影响因子：
--
通讯作者：
Sirotnak,FM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Piper,JR;Johnson,CA;Maddry,JA;McGuire,JJ;Otter,GM;Sirotnak,FM
甲氨蝶呤（MTX）与人二氢叶酸还原酶（DHFR）结合的分子图形显示，在蛋白质结构中有一个很大的开放空间，可以容纳潜在的抑制剂，其侧链中的基团比正常叶酸或经典抗叶酸剂的苯甲酰基更大。具有较大基团的候选结构可以容易地设计成保留关键基团结合所需的构象，例如形成谷氨酸部分的α-羧基的盐桥。这些观察结果促使我们合成已知抗叶酸剂的4-氨基-1-萘甲酰基类似物，以测试包含这种较大或不同基团不会降低MTX相关结构类型与DHFR的紧密结合的迹象。
Molecular graphics approximating the binding of methotrexate (MTX) to human dihydrofolate reductase (DHFR) reveal a large open space in the protein structure which could accommodate potential inhibitors bearing in their side chains groups of greater bulk than the benzoyl of the normal folate or a classical antifolate. Candidate structures having larger groups may be readily designed to retain conformation needed for binding by key groups, such as the salt-bridge forming α-carboxyl group of the glutamic acid part. These observations prompted us to synthesize 4-amino-l-naphthoyl analogues of known antifolates in order to test the indications that inclusion of such larger or different groups would not lower the tight binding of MTX-related structural types to DHFR.
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