Synthesis and evaluation of a nanoglobular dendrimer 5-aminosalicylic Acid conjugate with a hydrolyzable schiff base spacer for treating retinal degeneration.
Synthesis and evaluation of a nanoglobular dendrimer 5-aminosalicylic Acid conjugate with a hydrolyzable schiff base spacer for treating retinal degeneration.
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DOI：
10.1021/nn4054107
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发表时间：
2014-01-28
期刊：
影响因子：
17.1
通讯作者：
Lu, Zheng-Rong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu, Xueming;Yu, Guanping;Luo, Chengcai;Maeda, Akiko;Zhang, Ning;Sun, Da;Zhou, Zhuxian;Puntel, Anthony;Palczewski, Krzysztof;Lu, Zheng-Rong
具有明确纳米尺寸的生物相容性树枝状聚合物越来越多地被用作药物输送的载体。 5-氨基水杨酸 (5-ASA) 是 FDA 批准的治疗剂，最近发现可有效治疗动物模型的视网膜变性。在此，设计了一种水溶性 5-ASA 树枝状大分子缀合物 (AGFB-ASA) 来治疗此类视网膜变性。通过使用可水解席夫碱间隔基，将该药物与具有倍半硅氧烷核心（纳米球）的第 2 代 (G2) 赖氨酸树枝状聚合物缀合。含有 4-甲酰基苯甲酸酯 (FB) 希夫碱间隔基的纳米球状 G2 树枝状聚合物缀合物在 pH 7.4 磷酸盐缓冲液中于 37 °C 下孵育，逐渐释放 5-ASA。树枝状聚合物缀合物的药物释放明显慢于低分子量游离希夫碱 5-ASA (FB-ASA)。 5-ASA 从树枝状聚合物缀合物中的释放取决于间隔基周围的空间位阻。腹膜内注射后，纳米球 5-ASA 缀合物在 Abca4−/−Rdh8−/− 小鼠中以较低剂量比游离 5-ASA 提供更有效的 7 天保护，防止光诱导的视网膜变性。具有可降解间隔基的树枝状聚合物 5-ASA 缀合物可能是控制 5-ASA 向眼部输送以治疗视网膜变性的良好候选者。
Biocompatible dendrimers with well-defined nanosizes are increasingly being used as carriers for drug delivery. 5-Aminosalicylic acid (5-ASA) is an FDA approved therapeutic agent recently found effective in treating retinal degeneration of animal models. Here, a water-soluble dendrimer conjugate of 5-ASA (AGFB-ASA) was designed to treat such retinal degeneration. The drug was conjugated to a generation 2 (G2) lysine dendrimer with a silsesquioxane core (nanoglobule) by using a hydrolysable Schiff base spacer. Incubation of nanoglobular G2 dendrimer conjugates containing a 4-formylbenzoate (FB) Schiff base spacer in pH 7.4 phosphate buffers at 37 °C gradually released 5-ASA. Drug release from the dendrimer conjugate was significantly slower than from the low molecular weight free Schiff base of 5-ASA (FB-ASA). 5-ASA release from the dendrimer conjugate was dependent on steric hindrance around the spacer. After intraperitoneal injection, the nanoglobular 5-ASA conjugate provided more effective 7-day protection against light-induced retinal degeneration at a reduced dose than free 5-ASA in Abca4−/−Rdh8−/− mice. The dendrimer 5-ASA conjugate with a degradable spacer could be a good candidate for controlled delivery of 5-ASA to the eye for treatment of retinal degeneration.
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10.1016/j.nano.2011.08.018
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2012-07-01
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Yang, Hu