Mimicking damaged DNA with a small molecule inhibitor of human UNG2.
Mimicking damaged DNA with a small molecule inhibitor of human UNG2.
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DOI：
10.1093/nar/gkl747
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发表时间：
2006
影响因子：
14.9
通讯作者：
Stivers, James T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Krosky, Daniel J.;Bianchet, Mario A.;Seiple, Lauren;Chung, Suhman;Amzel, L. Mario;Stivers, James T.
人核尿嘧啶DNA糖基化酶（UNG 2）是一种细胞DNA修复酶，其对于从抗体多样化到B细胞淋巴瘤和1型人类免疫缺陷病毒感染性的许多不同生物现象是必需的。在这些过程中，UNG 2识别尿嘧啶化DNA，并通过将其翻转到酶活性位点来切除尿嘧啶碱基。我们已经利用螺旋外尿嘧啶识别机制来构建大的小分子库，其中尿嘧啶通过柔性烷烃连接体被拴系到二级结合元件的集合。这种高通量的合成和筛选方法产生了两种新的尿嘧啶束缚的UNG 2抑制剂，其中最好的是用酶结晶。值得注意的是，这种抑制剂模拟了以前在UNG2复合物中观察到的与受损尿嘧啶化DNA的关键氢键和静电相互作用。因此，结合位点的环境选择共享这些DNA特征的文库配体。这是一种快速发现识别螺旋外受损碱基的酶抑制剂的一般方法。
Human nuclear uracil DNA glycosylase (UNG2) is a cellular DNA repair enzyme that is essential for a number of diverse biological phenomena ranging from antibody diversification to B-cell lymphomas and type-1 human immunodeficiency virus infectivity. During each of these processes, UNG2 recognizes uracilated DNA and excises the uracil base by flipping it into the enzyme active site. We have taken advantage of the extrahelical uracil recognition mechanism to build large small-molecule libraries in which uracil is tethered via flexible alkane linkers to a collection of secondary binding elements. This high-throughput synthesis and screening approach produced two novel uracil-tethered inhibitors of UNG2, the best of which was crystallized with the enzyme. Remarkably, this inhibitor mimics the crucial hydrogen bonding and electrostatic interactions previously observed in UNG2 complexes with damaged uracilated DNA. Thus, the environment of the binding site selects for library ligands that share these DNA features. This is a general approach to rapid discovery of inhibitors of enzymes that recognize extrahelical damaged bases.
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影响因子：
9.2
作者：
Rada, C;Williams, GT;Neuberger, MS
通讯作者：
Neuberger, MS
DOI：
10.1073/pnas.71.9.3649
发表时间：
1974-01-01
影响因子：
11.1
作者：
LINDAHL, T
通讯作者：
LINDAHL, T
影响因子：
2.9
作者：
Drohat, AC;Xiao, GY;Stivers, JT
通讯作者：
Stivers, JT
影响因子：
2.8
作者：
HALGUNSET, J;LAMVIK, T;ESPEVIK, T
通讯作者：
ESPEVIK, T
影响因子：
64.8
作者：
Petersen-Mahrt, SK;Harris, RS;Neuberger, MS
通讯作者：
Neuberger, MS