Structural and phylogenetic analyses of resistance to next-generation aminoglycosides conferred by AAC(2') enzymes.
Structural and phylogenetic analyses of resistance to next-generation aminoglycosides conferred by AAC(2') enzymes.
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AAC（2'）酶对下一代氨基糖苷的抗性的结构和系统发育分析。
DOI：
10.1038/s41598-021-89446-3
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发表时间：
2021-06-02
影响因子：
4.6
通讯作者：
Berghuis AM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bassenden AV;Dumalo L;Park J;Blanchet J;Maiti K;Arya DP;Berghuis AM
Plazomicin是目前唯一被批准用于临床的下一代氨基糖苷，具有规避广泛的酶耐药因素影响的潜力。然而，plazomicin仍然容易受到来自Providencia startii的抗性酶AAC(2 ')-Ia的作用。随着plazomicin临床使用的增加，耐药因素的传播无疑会加速，使这种氨基糖苷越来越过时。了解对plazomicin的耐药性是确保这种氨基糖苷在可预见的未来仍然是一种可行的治疗选择的重要一步。在这里，我们展示了三种来自P. stuartii的AAC（2’）-Ia晶体结构，其中两种是与乙酰化氨基糖苷妥布霉素和奈替米星的配合物，另一种是与非底物氨基糖苷阿米卡星的配合物。与我们之前报道的AAC（2’）-Ia-乙酰化plazomicin复合物一起，这些结构概述了AAC（2’）-Ia对多种氨基糖苷的特异性。此外，我们对AAC（2’）- 1同源物的调查强调了预测参与氨基糖苷结合的残基的保守性，并确定了环境菌株中质粒编码酶的存在，这些酶赋予了对最新一代氨基糖苷的抗性。这些结果预测了plazomicin耐药性的可能传播，并强调了下一代氨基糖苷设计的紧迫性。
Plazomicin is currently the only next-generation aminoglycoside approved for clinical use that has the potential of evading the effects of widespread enzymatic resistance factors. However, plazomicin is still susceptible to the action of the resistance enzyme AAC(2′)-Ia from Providencia stuartii. As the clinical use of plazomicin begins to increase, the spread of resistance factors will undoubtedly accelerate, rendering this aminoglycoside increasingly obsolete. Understanding resistance to plazomicin is an important step to ensure this aminoglycoside remains a viable treatment option for the foreseeable future. Here, we present three crystal structures of AAC(2′)-Ia from P. stuartii, two in complex with acetylated aminoglycosides tobramycin and netilmicin, and one in complex with a non-substrate aminoglycoside, amikacin. Together, with our previously reported AAC(2′)-Ia-acetylated plazomicin complex, these structures outline AAC(2′)-Ia’s specificity for a wide range of aminoglycosides. Additionally, our survey of AAC(2′)-I homologues highlights the conservation of residues predicted to be involved in aminoglycoside binding, and identifies the presence of plasmid-encoded enzymes in environmental strains that confer resistance to the latest next-generation aminoglycoside. These results forecast the likely spread of plazomicin resistance and highlight the urgency for advancements in next-generation aminoglycoside design.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1093/bioinformatics/btq662
发表时间：
2011-02-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Benkert P;Biasini M;Schwede T
通讯作者：
Schwede T
影响因子：
10.7
作者：
Katoh K;Standley DM
通讯作者：
Standley DM
DOI：
10.1007/s101560050001
发表时间：
1999-03-01
期刊：
Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy
影响因子：
--
作者：
Kondo, S.;Hotta, Kunimoto
通讯作者：
Hotta, Kunimoto