Fibroblast growth factor 21 improves hepatic insulin sensitivity by inhibiting mammalian target of rapamycin complex 1 in mice.
Fibroblast growth factor 21 improves hepatic insulin sensitivity by inhibiting mammalian target of rapamycin complex 1 in mice.
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成纤维细胞生长因子 21 通过抑制小鼠雷帕霉素复合物 1 的哺乳动物靶点提高肝脏胰岛素敏感性
DOI：
10.1002/hep.28523
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发表时间：
2016-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Li Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gong Q;Hu Z;Zhang F;Cui A;Chen X;Jiang H;Gao J;Chen X;Han Y;Liang Q;Ye D;Shi L;Chin YE;Wang Y;Xiao H;Guo F;Liu Y;Zang M;Xu A;Li Y
在22种成纤维细胞生长因子(FGFs)中，FGF21已成为一种重要的代谢调节因子。然而，FGF21介导其代谢作用本身的机制仍然很大程度上是未知的。在这里，我们表明，FGF21抑制哺乳动物雷帕霉素复合体靶标1(MTORC1)，并以肝细胞自主的方式改善胰岛素敏感性和糖原储存。在小鼠体内应用FGF21可抑制肝脏中的mTORC1，而FGF21缺陷小鼠表现出明显的胰岛素刺激的mTORC1激活，并加剧肝脏的胰岛素抵抗(IR)。在正常和IR条件下，FGF21抑制胰岛素或营养刺激的mTORC1的激活，以增强HepG2细胞Akt的磷酸化。TSC1缺乏消除了FGF21介导的mTORC1抑制、胰岛素信号转导和糖原合成的增强。值得注意的是，在饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠中，肝脏βKlotho基因敲除或肝脏mTORC1/核糖体蛋白S6激酶1的过度激活取消了FGF21对肝脏的胰岛素增敏和血糖控制作用。此外，FGF21可改善蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的脂肪性肝炎。结论：FGF21是mTORC1的抑制剂，具有抑制肝脏胰岛素活性和维持血糖稳态的作用，FGF21对mTORC1的抑制具有治疗IR和2型糖尿病的潜力。(《肝病》2016；：425-438)
Among the 22 fibroblast growth factors (FGFs), FGF21 has now emerged as a key metabolic regulator. However, the mechanism whereby FGF21 mediates its metabolic actions per se remains largely unknown. Here, we show that FGF21 represses mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) and improves insulin sensitivity and glycogen storage in a hepatocyte‐autonomous manner. Administration of FGF21 in mice inhibits mTORC1 in the liver, whereas FGF21‐deficient mice display pronounced insulin‐stimulated mTORC1 activation and exacerbated hepatic insulin resistance (IR). FGF21 inhibits insulin‐ or nutrient‐stimulated activation of mTORC1 to enhance phosphorylation of Akt in HepG2 cells at both normal and IR condition. TSC1 deficiency abrogates FGF21‐mediated inhibition of mTORC1 and augmentation of insulin signaling and glycogen synthesis. Strikingly, hepatic βKlotho knockdown or hepatic hyperactivation of mTORC1/ribosomal protein S6 kinase 1 abrogates hepatic insulin‐sensitizing and glycemic‐control effects of FGF21 in diet‐induced insulin‐resistant mice. Moreover, FGF21 improves methionine‐ and choline‐deficient diet‐induced steatohepatitis. Conclusions: FGF21 acts as an inhibitor of mTORC1 to control hepatic insulin action and maintain glucose homeostasis, and mTORC1 inhibition by FGF21 has the therapeutic potential for treating IR and type 2 diabetes. (Hepatology 2016;64:425‐438)
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DOI：
10.1083/jcb.200403069
发表时间：
2004-07-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Harrington LS;Findlay GM;Gray A;Tolkacheva T;Wigfield S;Rebholz H;Barnett J;Leslie NR;Cheng S;Shepherd PR;Gout I;Downes CP;Lamb RF
通讯作者：
Lamb RF
循环的FGF21是肝脏的，并在进食和过度喂养过程中增强了葡萄糖的摄取。
影响因子：
7.7
作者：
Markan KR;Naber MC;Ameka MK;Anderegg MD;Mangelsdorf DJ;Kliewer SA;Mohammadi M;Potthoff MJ
通讯作者：
Potthoff MJ
影响因子：
15.9
作者：
Emanuelli, Brice;Vienberg, Sara G.;Kahn, C. Ronald
通讯作者：
Kahn, C. Ronald
影响因子：
29.4
作者：
Li Y;Wong K;Giles A;Jiang J;Lee JW;Adams AC;Kharitonenkov A;Yang Q;Gao B;Guarente L;Zang M
通讯作者：
Zang M
影响因子：
29
作者：
Badman, Michael K.;Pissios, Pavlos;Maratos-Flier, Eleftheria
通讯作者：
Maratos-Flier, Eleftheria