MicroRNAs Induce a Permissive Chromatin Environment that Enables Neuronal Subtype-Specific Reprogramming of Adult Human Fibroblasts.
MicroRNAs Induce a Permissive Chromatin Environment that Enables Neuronal Subtype-Specific Reprogramming of Adult Human Fibroblasts.
复制标题
DOI：
10.1016/j.stem.2017.08.002
复制
发表时间：
2017-09-07
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Yoo AS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abernathy DG;Kim WK;McCoy MJ;Lake AM;Ouwenga R;Lee SW;Xing X;Li D;Lee HJ;Heuckeroth RO;Dougherty JD;Wang T;Yoo AS
将人成纤维细胞定向重编程为完全分化的神经元需要表观遗传和转录状态的巨大变化。因此，诱导允许获得神经元亚型身份的染色质环境是命运转换的主要障碍。在这里，我们发现脑富集的miRNAs miR-9/9* 和miR-124（miR-9/9*-124）触发染色质可及性、DNA甲基化和mRNA表达的重构，以诱导默认神经元状态。MiR-9/9*-124诱导的神经元（miN）在功能上是可兴奋的，并且不定向于特定亚型，但在神经元亚型特异性基因座处具有开放的染色质，这表明这种身份可以由另外的谱系特异性转录因子赋予。一致地，我们显示ISL 1和LHX 3选择性地驱动转化为高度同质的人类脊髓运动神经元群体。总之，这项研究表明，miRNA和神经元亚型特异性转录因子之间的模块协同作用可以驱动谱系特异性神经元重编程，从而为高效生成不同亚型的人类神经元提供了一个通用平台。
Directed reprogramming of human fibroblasts into fully-differentiated neurons requires massive changes in epigenetic and transcriptional states. Induction of a chromatin environment permissive to acquiring neuronal subtype identity is therefore a major barrier to fate conversion. Here we show that the brain-enriched miRNAs miR-9/9* and miR-124 (miR-9/9*-124) trigger reconfiguration of chromatin accessibility, DNA methylation, and mRNA expression to induce a default neuronal state. MiR-9/9*-124-induced neurons (miNs) are functionally excitable and are uncommitted towards specific subtypes yet possess open chromatin at neuronal subtype-specific loci, suggesting such identity can be imparted by additional lineage-specific transcription factors. Consistently, we show ISL1 and LHX3 selectively drive conversion to a highly homogenous population of human spinal cord motor neurons. Taken together, this study shows modular synergism between miRNAs and neuronal subtype-specific transcription factors can drive lineage-specific neuronal reprogramming, thereby providing a general platform for high-efficiency generation of distinct subtypes of human neurons.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
DOI：
10.1126/science.aad2509
发表时间：
2015-12-18
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Amin ND;Bai G;Klug JR;Bonanomi D;Pankratz MT;Gifford WD;Hinckley CA;Sternfeld MJ;Driscoll SP;Dominguez B;Lee KF;Jin X;Pfaff SL
通讯作者：
Pfaff SL
影响因子：
16
作者：
Heinz S;Benner C;Spann N;Bertolino E;Lin YC;Laslo P;Cheng JX;Murre C;Singh H;Glass CK
通讯作者：
Glass CK
影响因子：
12.3
作者：
Horvath S
通讯作者：
Horvath S