A Molecular Mechanism for Turning Off IRE1α Signaling during Endoplasmic Reticulum Stress.
A Molecular Mechanism for Turning Off IRE1α Signaling during Endoplasmic Reticulum Stress.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108563
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发表时间：
2020-12-29
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Mariappan M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li X;Sun S;Appathurai S;Sundaram A;Plumb R;Mariappan M
内质网 (ER) 中错误折叠的蛋白质会激活哺乳动物细胞中的 IRE1α 内切核糖核酸酶，该酶介导 XBP1 mRNA 剪接以产生活性转录因子。这促进了特定基因的表达，以缓解 ER 应激，从而减弱 IRE1α。尽管 IRE1α 的持续激活与人类疾病有关，但目前尚不清楚 IRE1α 在 ER 应激期间如何减弱。在这里，我们确定 Sec63 是先前确定的 IRE1α/Sec61 易位子复合体的一个亚基。我们发现 Sec63 通过其腔 J 结构域招募并激活 BiP ATP 酶，以与 IRE1α 结合。这导致在长时间内质网应激期间抑制高阶寡聚化并减弱 IRE1α RNase 活性。在 Sec63 缺陷的细胞中，尽管 ER 中存在过量的 BiP，IRE1α 仍会长时间保持激活状态。因此，我们的数据表明 Sec61 易位子将 IRE1α 与 Sec63/BiP 桥接，以调节细胞中 IRE1α 信号传导的动态。应激传感器 IRE1α 在长时间的 ER 应激过程中会通过一种鲜为人知的机制而减弱。李等人。显示 IRE1α 与细胞中的 Sec61/Sec63 易位子形成复合物。 Sec63 介导 BiP 与 IRE1α 的结合，从而抑制 IRE1α 寡聚化并在长时间内质网应激期间减弱 IRE1α 信号传导。
Misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) activate IRE1α endoribonuclease in mammalian cells, which mediates XBP1 mRNA splicing to produce an active transcription factor. This promotes the expression of specific genes to alleviate ER stress, thereby attenuating IRE1α. Although sustained activation of IRE1α is linked to human diseases, it is not clear how IRE1α is attenuated during ER stress. Here, we identify that Sec63 is a subunit of the previously identified IRE1α/Sec61 translocon complex. We find that Sec63 recruits and activates BiP ATPase through its luminal J-domain to bind onto IRE1α. This leads to inhibition of higher-order oligomerization and attenuation of IRE1α RNase activity during prolonged ER stress. In Sec63-deficient cells, IRE1α remains activated for a long period of time despite the presence of excess BiP in the ER. Thus, our data suggest that the Sec61 translocon bridges IRE1α with Sec63/BiP to regulate the dynamics of IRE1α signaling in cells. The stress sensor IRE1α is attenuated during prolonged ER stress by a poorly understood mechanism. Li et al. show that IRE1α forms a complex with the Sec61/Sec63 translocon in cells. Sec63 mediates BiP binding to IRE1α and thereby inhibits IRE1α oligomerization and attenuates IRE1α signaling during prolonged ER stress.
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