MicroRNA-directed pathway discovery elucidates an miR-221/222-mediated regulatory circuit in class switch recombination.
MicroRNA-directed pathway discovery elucidates an miR-221/222-mediated regulatory circuit in class switch recombination.
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DOI：
10.1084/jem.20201422
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发表时间：
2021-11-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ansel KM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wigton EJ;Mikami Y;McMonigle RJ;Castellanos CA;Wade-Vallance AK;Zhou SK;Kageyama R;Litterman A;Roy S;Kitamura D;Dykhuizen EC;Allen CDC;Hu H;O'Shea JJ;Ansel KM
可以利用 miRNA 调控的网络特性来发现共同调控的基因和汇聚共享生物功能的通路。威格顿等人。揭示类别转换重组的转录和表观遗传调节剂的 miR-221/222 调节电路。 MicroRNA（miRNA、miR）通过转录后调节 mRNA 靶标网络来调节细胞命运决定。我们利用 miRNA 指导的通路发现来揭示影响 Ig 类别转换重组 (CSR) 的调节回路。我们开发了一种系统来消除成熟、激活的 B 细胞中的 miRNA，并进行了救援筛选，确定 miR-221/222 家族是 CSR 的正调节因子。内源性 miR-221/222 在体外调节 B 细胞 CSR 为 IgE 和 IgG1，而 miR-221/222 缺陷小鼠在过敏性气道激发和体内多克隆 B 细胞激活模型中表现出有缺陷的 IgE 产生。我们结合比较 Ago2-HITS-CLIP 和基因表达分析来鉴定原代 B 细胞中 miR-221/222 结合和调节的 mRNA。对这些假定的直接目标的询问发现了功能相关的下游基因。 Foxp1 和 Arid1a 的基因缺失或药理学抑制证实了它们作为 IgE 和 IgG1 CSR 关键调节剂的作用。
The network properties of miRNA regulation can be leveraged to discover coregulated genes and pathways that converge on shared biological functions. Wigton et al. uncover an miR-221/222–regulated circuit of transcriptional and epigenetic modulators of class switch recombination. MicroRNAs (miRNAs, miRs) regulate cell fate decisions by post-transcriptionally tuning networks of mRNA targets. We used miRNA-directed pathway discovery to reveal a regulatory circuit that influences Ig class switch recombination (CSR). We developed a system to deplete mature, activated B cells of miRNAs, and performed a rescue screen that identified the miR-221/222 family as a positive regulator of CSR. Endogenous miR-221/222 regulated B cell CSR to IgE and IgG1 in vitro, and miR-221/222–deficient mice exhibited defective IgE production in allergic airway challenge and polyclonal B cell activation models in vivo. We combined comparative Ago2-HITS-CLIP and gene expression analyses to identify mRNAs bound and regulated by miR-221/222 in primary B cells. Interrogation of these putative direct targets uncovered functionally relevant downstream genes. Genetic depletion or pharmacological inhibition of Foxp1 and Arid1a confirmed their roles as key modulators of CSR to IgE and IgG1.
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