CD43-mediated IFN-γ production by CD8+ T cells promotes abdominal aortic aneurysm in mice.
CD43-mediated IFN-γ production by CD8+ T cells promotes abdominal aortic aneurysm in mice.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1203228
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发表时间：
2013-05-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Pham CT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou HF;Yan H;Cannon JL;Springer LE;Green JM;Pham CT
CD43 是一种在淋巴细胞上大量表达的糖基化表面蛋白。它在免疫反应中的作用很难明确确定，有证据支持共刺激和抑制功能。此外，它对疾病发病机制的贡献仍然难以捉摸。使用弹性蛋白酶诱导的腹主动脉瘤 (AAA) 小鼠模型，该模型概括了人类疾病的许多关键特征，我们确定 T 细胞上 CD43 的存在是 AAA 形成所必需的。此外，我们发现产生 IFN-γ 的 CD8+ T 细胞（而非 CD4+ T 细胞）通过增强细胞凋亡和基质金属蛋白酶活性来促进动脉瘤的发展。用产生 IFN-γ 的 CD8+ T 细胞或重组 IFN-γ 进行重建可促进 CD43−/− 小鼠中的动脉瘤表型，而 IFN-γ 拮抗作用可消除 WT 动物中的疾病。此外，我们还表明，CD43 的存在具有完整的细胞质结构域，能够与 ezrin-radixin-moesin 细胞骨架蛋白结合，对于 T 细胞体内最佳 IFN-γ 产生和动脉瘤形成至关重要。因此，我们在相关动物模型中确定了 CD43 的强大生理作用，并建立了 CD43 依赖性调节 IFN-γ 产生的重要体内功能。这些结果进一步表明 IFN-γ 拮抗或选择性阻断 CD43+CD8+ T 细胞活性值得进一步研究用于 AAA 的免疫治疗。
CD43 is a glycosylated surface protein abundantly expressed on lymphocytes. Its role in immune responses has been difficult to clearly establish, with evidence supporting both costimulatory and inhibitory functions. In addition, its contribution to disease pathogenesis remains elusive. Using a well-characterized murine model of elastase-induced abdominal aortic aneurysm (AAA) that recapitulates many key features of the human disease we established that the presence of CD43 on T cells is required for AAA formation. Moreover, we found that IFN-γ producing CD8+ T cells, but not CD4+ T cells, promote the development of aneurysm by enhancing cellular apoptosis and matrix metalloprotease activity. Reconstitution with IFN-γ producing CD8+ T cells or recombinant IFN-γ promotes the aneurysm phenotype in CD43−/− mice while IFN-γ antagonism abrogates disease in WT animals. Furthermore we showed that the presence of CD43 with an intact cytoplasmic domain capable of binding to ezrin-radixin-moesin cytoskeletal proteins is essential for optimal in vivo IFN-γ production by T cells and aneurysm formation. We have thus identified a robust physiologic role for CD43 in a relevant animal model and established an important in vivo function for CD43-dependent regulation of IFN-γ production. These results further suggest that IFN-γ antagonism or selective blockade of CD43+CD8+ T cell activities merits further investigation for immunotherapy in AAA.
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