A Jak1/2 inhibitor, baricitinib, inhibits osteoclastogenesis by suppressing RANKL expression in osteoblasts in vitro.
A Jak1/2 inhibitor, baricitinib, inhibits osteoclastogenesis by suppressing RANKL expression in osteoblasts in vitro.
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JAK1/2抑制剂Bariticinib通过在体外抑制成骨细胞中的RANKL表达来抑制破骨细胞的发生。
DOI：
10.1371/journal.pone.0181126
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发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Nakamura Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Murakami K;Kobayashi Y;Uehara S;Suzuki T;Koide M;Yamashita T;Nakamura M;Takahashi N;Kato H;Udagawa N;Nakamura Y
Janus激酶（Jaks）是50多种细胞因子或激素受体的信号传导过程中的枢纽。然而，Jak在骨代谢中的功能仍有待阐明。在这里，我们发现，抑制成骨细胞系细胞中的Jak 1和/或Jak 2，由于核因子-κB配体受体激活因子（RANKL）的表达减少，导致破骨细胞生成受损。小鼠颅骨来源的成骨细胞诱导骨髓细胞分化为破骨细胞在1，25-二羟维生素D3（1，25 D3）和前列腺素E2（PGE 2）的存在下，在体外。然而，用Jak 1/2抑制剂baricitinib处理显著抑制了共培养物中的破骨细胞生成。另一方面，baricitinib不抑制RANKL诱导的骨髓巨噬细胞破骨细胞分化。这些结果表明baricitinib作用于成骨细胞，但不作用于骨髓巨噬细胞。Baricitinib抑制1，25 D3和PGE 2诱导的成骨细胞RANKL上调，但不抑制巨噬细胞集落刺激因子表达。此外，向共培养物中添加重组RANKL完全挽救了baricitinib诱导的破骨细胞生成损伤。shRNA介导的Jak 1或Jak 2的敲低也抑制成骨细胞中的RANKL表达并抑制破骨细胞生成。最后，细胞因子阵列显示，1，25 D3和PGE 2刺激分泌白细胞介素-6（IL-6），IL-11，和白血病抑制因子的共培养。因此，Jak 1和Jak 2代表了骨质疏松症以及包括类风湿性关节炎在内的炎性骨疾病的新治疗靶点。
The Janus kinases (Jaks) are hubs in the signaling process of more than 50 cytokine or hormone receptors. However, the function of Jak in bone metabolism remains to be elucidated. Here, we showed that the inhibition of Jak1 and/or Jak2 in osteoblast-lineage cells led to impaired osteoclastogenesis due to the reduced expression of receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL). Murine calvaria-derived osteoblasts induced differentiation of bone marrow cells into osteoclasts in the presence of 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3) and prostaglandin E2 (PGE2) in vitro. However, treatment with the Jak1/2 inhibitor, baricitinib, markedly inhibited osteoclastogenesis in the co-culture. On the other hand, baricitinib did not inhibit RANKL-induced osteoclast differentiation of bone marrow macrophages. These results indicated that baricitinib acted on osteoblasts, but not on bone marrow macrophages. Baricitinib suppressed 1,25D3 and PGE2-induced up-regulation of RANKL in osteoblasts, but not macrophage colony-stimulating factor expression. Moreover, the addition of recombinant RANKL to co-cultures completely rescued baricitinib-induced impairment of osteoclastogenesis. shRNA-mediated knockdown of Jak1 or Jak2 also suppressed RANKL expression in osteoblasts and inhibited osteoclastogenesis. Finally, cytokine array revealed that 1,25D3 and PGE2 stimulated secretion of interleukin-6 (IL-6), IL-11, and leukemia inhibitory factor in the co-culture. Hence, Jak1 and Jak2 represent novel therapeutic targets for osteoporosis as well as inflammatory bone diseases including rheumatoid arthritis.
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