Radiosynthesis and Evaluation of Talazoparib and Its Derivatives as PARP-1-Targeting Agents.
Radiosynthesis and Evaluation of Talazoparib and Its Derivatives as PARP-1-Targeting Agents.
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DOI：
10.3390/biomedicines9050565
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发表时间：
2021-05-18
期刊：
影响因子：
4.7
通讯作者：
Xu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou D;Chen H;Mpoy C;Afrin S;Rogers BE;Garbow JR;Katzenellenbogen JA;Xu J
聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）是DNA修复过程中的关键酶，也是FDA批准的几种抑制剂的靶点。这些抑制剂中的几种已经被放射性标记用于PARP-1表达的非侵入性成像或表达PARP-1的肿瘤的靶向放射治疗。特别是，与talazoparib相比，通过PARP-1具有降低的捕获效力的奥拉帕尼和rucaparib的衍生物已被放射性标记用于这些目的。在这里，我们报告了[18F]talazoparib的首次放射合成及其体外和体内评价。Talazoparib（3a″）及其溴代或碘代衍生物以外消旋混合物的形式合成（3a、3b和3c），并且这些化合物显示出对PARP-1的高亲和力（他拉唑帕尼（3a“）的Ki：0.65 ± 0.07 nM; 3a：2.37 ± 0.56 nM; 3b：1.92 ± 0.41 nM; 3c：1.73 ± 0.43 nM;已知PARP-1抑制剂奥拉帕尼：1.87 ± 0.10 nM;非PARP-1化合物雷氯必利：> 20，000 nM），在竞争性结合测定中使用氚标记的PARP-1放射性配体[3 H]WC-DZ进行筛选。[18F]Talazoparib（3a“）通过多步程序放射合成，具有良好的放射化学和手性纯度（98%）和高摩尔活性（28 GBq/μmol）。在鼠PC-3肿瘤模型中的初步生物分布研究表明，[18 F]talazoparib具有良好的肿瘤摄取水平，持续超过8 h（4 h时为3.78 ± 0.55% ID/g，8 h时为4.52 ± 0.32% ID/g）。这些研究显示了溴代和碘代衍生物用于使用治疗性放射性核素的PARP-1靶向放疗研究的潜力。
Poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a critical enzyme in the DNA repair process and the target of several FDA-approved inhibitors. Several of these inhibitors have been radiolabeled for non-invasive imaging of PARP-1 expression or targeted radiotherapy of PARP-1 expressing tumors. In particular, derivatives of olaparib and rucaparib, which have reduced trapping potency by PARP-1 compared to talazoparib, have been radiolabeled for these purposes. Here, we report the first radiosynthesis of [18F]talazoparib and its in vitro and in vivo evaluation. Talazoparib (3a″) and its bromo- or iodo-derivatives were synthesized as racemic mixtures (3a, 3b and 3c), and these compounds exhibit high affinity to PARP-1 (Ki for talazoparib (3a″): 0.65 ± 0.07 nM; 3a: 2.37 ± 0.56 nM; 3b: 1.92 ± 0.41 nM; 3c: 1.73 ± 0.43 nM; known PARP-1 inhibitor Olaparib: 1.87 ± 0.10 nM; non-PARP-1 compound Raclopride: >20,000 nM) in a competitive binding assay using a tritium-labeled PARP-1 radioligand [3H]WC-DZ for screening. [18F]Talazoparib (3a″) was radiosynthesized via a multiple-step procedure with good radiochemical and chiral purities (98%) and high molar activity (28 GBq/μmol). The preliminary biodistribution studies in the murine PC-3 tumor model showed that [18F]talazoparib had a good level of tumor uptake that persisted for over 8 h (3.78 ± 0.55 %ID/gram at 4 h and 4.52 ± 0.32 %ID/gram at 8 h). These studies show the potential for the bromo- and iodo- derivatives for PARP-1 targeted radiotherapy studies using therapeutic radionuclides.
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