The principal PINK1 and Parkin cellular events triggered in response to dissipation of mitochondrial membrane potential occur in primary neurons.
The principal PINK1 and Parkin cellular events triggered in response to dissipation of mitochondrial membrane potential occur in primary neurons.
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DOI：
10.1111/gtc.12066
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发表时间：
2013-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Matsuda N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koyano F;Okatsu K;Ishigaki S;Fujioka Y;Kimura M;Sobue G;Tanaka K;Matsuda N
PINK1 和 PARKIN 是遗传性帕金森病的致病基因。最近的研究表明，PINK1 和 Parkin 在线粒体的质量控制中发挥着关键作用，任何一种蛋白质的功能障碍都可能导致低质量线粒体的积累，从而引发早发性家族性帕金森病。由于 PINK1/Parkin 相关帕金森症中的神经元注定会退化，因此有必要研究 PINK1 和 Parkin 在神经元中的功能。然而，大多数研究 PINK1/Parkin 的研究都使用非神经元细胞系。在这里，我们表明，在非神经元系中记录的响应线粒体损伤的主要 PINK1 和 Parkin 细胞事件也发生在初级神经元中。我们发现线粒体膜电位的耗散会触发 PINK1 和 Parkin 的磷酸化，作为响应，Parkin 易位到去极化的线粒体。此外，Parkin 的 E3 活性随着 Parkin Cys431 处泛素酯的形成而重新建立。结果，神经元中的线粒体底物变得泛素化。这些结果强调了 PINK1/Parkin 介导的线粒体质量控制通路在初级神经元中的相关性，并进一步阐明了 PINK1 和 Parkin 致病性突变在体内诱发帕金森病的潜在机制。
PINK1 and PARKIN are causal genes for hereditary Parkinsonism. Recent studies have shown that PINK1 and Parkin play a pivotal role in the quality control of mitochondria, and dysfunction of either protein likely results in the accumulation of low-quality mitochondria that triggers early-onset familial Parkinsonism. As neurons are destined to degenerate in PINK1/Parkin-associated Parkinsonism, it is imperative to investigate the function of PINK1 and Parkin in neurons. However, most studies investigating PINK1/Parkin have used non-neuronal cell lines. Here we show that the principal PINK1 and Parkin cellular events that have been documented in non-neuronal lines in response to mitochondrial damage also occur in primary neurons. We found that dissipation of the mitochondrial membrane potential triggers phosphorylation of both PINK1 and Parkin and that, in response, Parkin translocates to depolarized mitochondria. Furthermore, Parkin's E3 activity is re-established concomitant with ubiquitin–ester formation at Cys431 of Parkin. As a result, mitochondrial substrates in neurons become ubiquitylated. These results underscore the relevance of the PINK1/Parkin-mediated mitochondrial quality control pathway in primary neurons and shed further light on the underlying mechanisms of the PINK1 and Parkin pathogenic mutations that predispose Parkinsonism in vivo.
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影响因子：
4.5
作者：
Liu S;Sawada T;Lee S;Yu W;Silverio G;Alapatt P;Millan I;Shen A;Saxton W;Kanao T;Takahashi R;Hattori N;Imai Y;Lu B
通讯作者：
Lu B
DOI：
10.1083/jcb.201008084
发表时间：
2010-11-29
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Jin SM;Lazarou M;Wang C;Kane LA;Narendra DP;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ
影响因子：
16.6
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1083/jcb.201210111
发表时间：
2013-01-21
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Lazarou M;Narendra DP;Jin SM;Tekle E;Banerjee S;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ
DOI：
10.1083/jcb.200910140
发表时间：
2010-04-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Matsuda N;Sato S;Shiba K;Okatsu K;Saisho K;Gautier CA;Sou YS;Saiki S;Kawajiri S;Sato F;Kimura M;Komatsu M;Hattori N;Tanaka K
通讯作者：
Tanaka K