Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition.
Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition.
复制标题
DOI：
10.1038/nature24297
复制
发表时间：
2017-11-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
McManus MT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hangauer MJ;Viswanathan VS;Ryan MJ;Bole D;Eaton JK;Matov A;Galeas J;Dhruv HD;Berens ME;Schreiber SL;McCormick F;McManus MT
获得性耐药性阻碍了癌症治疗取得稳定和完全的反应。新出现的证据表明，残留癌症“持久”细胞存活的基础上，非突变耐药机制发挥了关键作用。持久细胞池构成了一个储存库，从中可能会出现耐药肿瘤。因此，靶向持久细胞为阻止肿瘤复发提供了一个治疗机会。在早期的一份报告中，我们发现处于高间充质治疗抵抗细胞状态的癌细胞依赖于脂质氢过氧化物酶Gpx4生存。在这里，我们描述了一项发现，即一种类似的治疗耐药细胞状态是从广泛的癌症和药物治疗中衍生的持久细胞行为的基础。因此，我们发现持久细胞对Gpx4具有依赖性。我们证明，在体外，Gpx4功能的丧失会导致选择性的嗜铁性细胞死亡，并在体内防止肿瘤复发。这些发现支持将Gpx4作为预防获得性耐药的治疗策略。
Acquired drug resistance prevents cancer therapies from achieving stable and complete responses. Emerging evidence implicates a key role for nonmutational drug resistance mechanisms underlying the survival of residual cancer “persister” cells. The persister cell pool constitutes a reservoir from which drug-resistant tumours may emerge. Targeting persister cells therefore presents a therapeutic opportunity to impede tumour relapse. In an earlier report, we found that cancer cells in a high mesenchymal therapy-resistant cell state are dependent on the lipid hydroperoxidase GPX4 for survival. Here, we describe the discovery that a similar therapy-resistant cell state underlies the behavior of persister cells derived from a wide range of cancers and drug treatments. Consequently, we show that persister cells acquire a dependency on GPX4. We demonstrate that loss of GPX4 function results in selective persister cell ferroptotic death in vitro and prevents tumour relapse in vivo. These findings support targeting GPX4 as a therapeutic strategy to prevent acquired drug resistance.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.5
作者：
Dixon SJ;Lemberg KM;Lamprecht MR;Skouta R;Zaitsev EM;Gleason CE;Patel DN;Bauer AJ;Cantley AM;Yang WS;Morrison B 3rd;Stockwell BR
通讯作者：
Stockwell BR
影响因子：
19
作者：
Yang WS;Stockwell BR
通讯作者：
Stockwell BR
影响因子：
21.3
作者：
Friedmann Angeli JP;Schneider M;Proneth B;Tyurina YY;Tyurin VA;Hammond VJ;Herbach N;Aichler M;Walch A;Eggenhofer E;Basavarajappa D;Rådmark O;Kobayashi S;Seibt T;Beck H;Neff F;Esposito I;Wanke R;Förster H;Yefremova O;Heinrichmeyer M;Bornkamm GW;Geissler EK;Thomas SB;Stockwell BR;O'Donnell VB;Kagan VE;Schick JA;Conrad M
通讯作者：
Conrad M
超生汀在多种疾病模型中抑制氧化脂质损伤和细胞死亡。
影响因子：
15
作者：
Skouta R;Dixon SJ;Wang J;Dunn DE;Orman M;Shimada K;Rosenberg PA;Lo DC;Weinberg JM;Linkermann A;Stockwell BR
通讯作者：
Stockwell BR
影响因子：
3.2
作者：
Wilson JN;Liu W;Brown AS;Landgraf R
通讯作者：
Landgraf R