Design and synthesis of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating hexahydrofuropyranol-derived high affinity P(2) ligands: structure-activity studies and biological evaluation.
Design and synthesis of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating hexahydrofuropyranol-derived high affinity P(2) ligands: structure-activity studies and biological evaluation.
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有效HIV-1蛋白酶抑制剂的设计和合成，融合了六氢氟乙醇衍生的高亲和力P（2）配体：结构活性研究和生物学评估。
DOI：
10.1021/jm1012787
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发表时间：
2011-01-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Mitsuya H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ghosh AK;Chapsal BD;Baldridge A;Steffey MP;Walters DE;Koh Y;Amano M;Mitsuya H
描述了一系列新的六氢呋喃吡喃衍生的 HIV-1 蛋白酶抑制剂的设计、合成和评估。我们设计了一种立体化学定义的六氢呋喃吡醇衍生的氨基甲酸酯作为 P2 配体。目前的配体是根据 1a 结合的 HIV-1 蛋白酶的 X 射线结构设计的。 (3aS,4S,7aR)-六氢-2H-呋喃[2,3-b]吡喃-4-醇(-)-7的合成以光学活性形式进行。该配体的掺入提供了抑制剂 35a，它显示出优异的酶抑制活性和抗病毒效力。我们的结构活性研究表明，配体中氧的立体化学和位置对于观察到的抑制剂效力很重要。抑制剂 35a 对多重耐药 HIV-1 变异体保持着优异的效力。 35a 的活性位点模型是根据 1b 结合的 HIV-1 蛋白酶的 X 射线结构创建的。该模型提供了有关六氢呋喃吡醇衍生的新型 P2 配体的配体结合位点相互作用的分子见解。
The design, synthesis, and evaluation of a new series of hexahydrofuropyran-derived HIV-1 protease inhibitors are described. We have designed a stereochemically defined hexahydrofuropyranol-derived urethane as the P2-ligand. The current ligand is designed based upon the X-ray structure of 1a-bound HIV-1 protease. The synthesis of (3aS,4S,7aR)-hexahydro-2H-furo[2,3-b] pyran-4-ol (−)-7 was carried out in optically active form. Incorporation of this ligand provided inhibitor 35a, which has shown excellent enzyme inhibitory activity and antiviral potency. Our structure activity studies have indicated that the stereochemistry and the position of oxygens in the ligand are important to the observed potency of the inhibitor. Inhibitor 35a has maintained excellent potency against multidrug-resistant HIV-1 variants. An active site model of 35a was created based upon the X-ray structure of 1b-bound HIV-1 protease. The model offers molecular insights regarding ligand-binding site interactions of the hexahydrofuropyranol-derived novel P2-ligand.
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