SET7/9 methylation of the pluripotency factor LIN28A is a nucleolar localization mechanism that blocks let-7 biogenesis in human ESCs.
SET7/9 methylation of the pluripotency factor LIN28A is a nucleolar localization mechanism that blocks let-7 biogenesis in human ESCs.
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多能因子LIN28A的SET7/9甲基化是一种核仁定位机制，可阻止人ESC中的Let-7生物发生。
DOI：
10.1016/j.stem.2014.10.016
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发表时间：
2014-12-04
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Lee, Daeyoup
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim, Seung-Kyoon;Lee, Hosuk;Han, Kyumin;Kim, Sang Cheol;Choi, Yoonjung;Park, Sang-Wook;Bak, Geunu;Lee, Younghoon;Choi, Jung Kyoon;Kim, Tae-Kyung;Han, Yong-Mahn;Lee, Daeyoup
LIN28介导的miRNA let-7的处理已经成为一个多水平的程序，控制胚胎干细胞的自我更新。Lin28a被认为主要与TUT4/7一起作用于细胞质，以阻止LET-7的最终成熟，而Lin28b被认为优先作用于LET-7的核处理。在这里，我们发现Lin28a核仁定位区域的Set7/9单甲基化增加了它的核保留和蛋白质稳定性。在人类胚胎干细胞(HESCs)的核仁中，甲基化的Lin28a隔离pri-let-7并阻止其独立于TUT4/7的处理。Lin28a的核形式调节MYC途径靶标的转录变化，从而维持干性计划并抑制早期谱系特异性标记的表达。这些发现为深入了解核Lin28a翻译后甲基化及其通过抑制人ESCs中let-7miRNA表达来调节多能性的能力提供了深入的分子机制。
LIN28 mediated processing of the miRNA let-7 has emerged as a multi-level program that control self-renewal in embryonic stem cells. LIN28A is believed to primarily act in the cytoplasm together with TUT4/7 to prevent final maturation of let-7 by Dicer, whereas LIN28B has been suggested to preferentially act on nuclear processing of let-7. Here, we find that SET7/9 mono-methylation in a putative nucleolar localization region of LIN28A increases its nuclear retention and protein stability. In the nucleoli of human embryonic stem cells (hESCs), methylated LIN28A sequesters pri-let-7 and blocks its’ processing independently of TUT4/7. The nuclear form of LIN28A regulates transcriptional changes in MYC-pathway targets, thereby maintaining stemness programs and inhibiting expression of early lineage-specific markers. These findings provide insight into the molecular mechanism underlying the post-translational methylation of nuclear LIN28A and its ability to modulate pluripotency by repressing let-7 miRNA expression in human ESCs.
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