Qualitative Prediction of Ligand Dissociation Kinetics from Focal Adhesion Kinase Using Steered Molecular Dynamics.
Qualitative Prediction of Ligand Dissociation Kinetics from Focal Adhesion Kinase Using Steered Molecular Dynamics.
复制标题
DOI：
10.3390/life11020074
复制
发表时间：
2021-01-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wong CF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spiriti J;Wong CF
大多数早期药物发现项目重点关注与靶标的平衡结合亲和力以及选择性和其他药物特性。由于许多已批准的药物具有非平衡结合特性，因此人们对在药物发现过程早期优化结合动力学越来越感兴趣。由于粘着斑激酶 (FAK) 是一个重要的药物靶点，我们研究了转向分子动力学 (SMD) 是否可用于识别具有所需药物结合动力学的候选药物。在模拟 14 个配体从 FAK 中解离时，我们发现配体解离所需的模拟时间与解离的实验速率常数之间存在经验幂律关系，并且根据所使用的 SMD 力具有很强的相关性。为了改进预测，我们进一步开发了回归模型，将实验解离率与模拟得出的各种结构和能量量联系起来。这些模型可用于预测相关化合物的 FAK 解离速率。
Most early-stage drug discovery projects focus on equilibrium binding affinity to the target alongside selectivity and other pharmaceutical properties. Since many approved drugs have nonequilibrium binding characteristics, there has been increasing interest in optimizing binding kinetics early in the drug discovery process. As focal adhesion kinase (FAK) is an important drug target, we examine whether steered molecular dynamics (SMD) can be useful for identifying drug candidates with the desired drug-binding kinetics. In simulating the dissociation of 14 ligands from FAK, we find an empirical power–law relationship between the simulated time needed for ligand unbinding and the experimental rate constant for dissociation, with a strong correlation depending on the SMD force used. To improve predictions, we further develop regression models connecting experimental dissociation rate with various structural and energetic quantities derived from the simulations. These models can be used to predict dissociation rates from FAK for related compounds.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.4
作者：
Eyring, H
通讯作者：
Eyring, H
影响因子：
3.4
作者：
Bolhuis, PG;Dellago, C;Chandler, D
通讯作者：
Chandler, D
影响因子：
5.5
作者：
Bhatt, Divesh;Zuckerman, Daniel M.
通讯作者：
Zuckerman, Daniel M.
影响因子：
5.5
作者：
Best, Robert B.;Zhu, Xiao;Shim, Jihyun;Lopes, Pedro E. M.;Mittal, Jeetain;Feig, Michael;MacKerell, Alexander D., Jr.
通讯作者：
MacKerell, Alexander D., Jr.
影响因子：
6.3
作者：
Genheden S;Ryde U
通讯作者：
Ryde U