The complex genetics of hypoplastic left heart syndrome.
The complex genetics of hypoplastic left heart syndrome.
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DOI：
10.1038/ng.3870
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发表时间：
2017-07
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Lo CW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu X;Yagi H;Saeed S;Bais AS;Gabriel GC;Chen Z;Peterson KA;Li Y;Schwartz MC;Reynolds WT;Saydmohammed M;Gibbs B;Wu Y;Devine W;Chatterjee B;Klena NT;Kostka D;de Mesy Bentley KL;Ganapathiraju MK;Dexheimer P;Leatherbury L;Khalifa O;Bhagat A;Zahid M;Pu W;Watkins S;Grossfeld P;Murray SA;Porter GA Jr;Tsang M;Martin LJ;Benson DW;Aronow BJ;Lo CW
先天性心脏病 (CHD) 影响高达 1% 的活产儿。尽管复发风险增加表明遗传病因，但偶发事件表明冠心病遗传学很复杂。在这里，我们发现左心发育不全综合征（HLHS）是一种严重的冠心病，是多基因和遗传异质性的。据我们所知，我们利用小鼠正向遗传学首次分离出 HLHS 突变小鼠并鉴定了导致 HLHS 的基因。 7 个 HLHS 小鼠品系的突变显示出与 HLHS 相关的 10 个人类染色体区域的多基因富集。 Sap130 和 Pcdha9 的突变（以前与 CHD 无关）通过 CRISPR-Cas9 基因组编辑在小鼠中验证为 HLHS 的双基因原因。我们还确定了一名患有 HLHS 且具有 SAP130 和 PCDHA13 突变的受试者。小鼠和斑马鱼模型显示，Sap130 介导左心室发育不全，而 Pcdha9 增加主动脉瓣异常的外显率，这两种特征都是 HLHS 缺陷。这些发现表明，HLHS 可以以组合方式在遗传上产生，从而为 CHD 的复杂遗传学提供了新的范例。
Congenital heart disease (CHD) affects up to 1 % of live births. Although a genetic etiology is indicated by an increased recurrence risk, sporadic occurrence suggests that CHD genetics is complex. Here, we show that hypoplastic left heart syndrome (HLHS), a severe CHD, is multigenic and genetically heterogeneous. Using mouse forward genetics, we report what is, to our knowledge, the first isolation of HLHS mutant mice and identification of genes causing HLHS. Mutations from seven HLHS mouse lines showed multigenic enrichment in ten human chromosome regions linked to HLHS. Mutations in Sap130 and Pcdha9, genes not previously associated with CHD, were validated by CRISPR–Cas9 genome editing in mice as being digenic causes of HLHS. We also identified one subject with HLHS with SAP130 and PCDHA13 mutations. Mouse and zebrafish modeling showed that Sap130 mediates left ventricular hypoplasia, whereas Pcdha9 increases penetrance of aortic valve abnormalities, both signature HLHS defects. These findings show that HLHS can arise genetically in a combinatorial fashion, thus providing a new paradigm for the complex genetics of CHD.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
来自1,092个人基因组的遗传变异的综合图。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.7
作者：
Cerami E;Demir E;Schultz N;Taylor BS;Sander C
通讯作者：
Sander C
影响因子：
5.3
作者：
Herranz, Nicolas;Pasini, Diego;Peiro, Sandra
通讯作者：
Peiro, Sandra
DOI：
10.1016/s0735-1097(03)00853-2
发表时间：
2003-09-03
影响因子：
24
作者：
Gill, HK;Splitt, M;Simpson, JM
通讯作者：
Simpson, JM