Targeting SPINK1 in the damaged tumour microenvironment alleviates therapeutic resistance.
Targeting SPINK1 in the damaged tumour microenvironment alleviates therapeutic resistance.
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靶向受损肿瘤微环境中的 SPINK1 可减轻治疗耐药性
DOI：
10.1038/s41467-018-06860-4
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发表时间：
2018-10-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Sun Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen F;Long Q;Fu D;Zhu D;Ji Y;Han L;Zhang B;Xu Q;Liu B;Li Y;Wu S;Yang C;Qian M;Xu J;Liu S;Cao L;Chin YE;Lam EW;Coppé JP;Sun Y
化疗和放疗不仅会引发癌细胞凋亡，而且还会损伤肿瘤微环境（TME）中的基质细胞，诱导衰老相关分泌表型（SASP），其特征在于慢性分泌多种可溶性因子。在这里，我们报告丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal I型（SPINK 1），一种SASP因子在人类基质细胞基因毒性治疗后产生。DNA损伤通过参与NF-κB和C/EBP引起SPINK 1表达，而旁分泌SPINK 1促进癌细胞侵袭性，特别是化学抗性。引人注目的是，SPINK 1重新编程癌细胞的表达谱，引起显著的上皮-内皮转变（EET），这是一种由EGFR信号传导介导的表型转换，但迄今为止很少报道SASP因子。在体内，SPINK 1在实体瘤的基质中表达，并且在化疗后的癌症患者的外周血中常规可检测到。我们的研究证实SPINK 1既是一种靶向SASP因子，也是一种治疗性损伤TME的新型非侵入性生物标志物，可用于疾病控制和临床监测。
Chemotherapy and radiation not only trigger cancer cell apoptosis but also damage stromal cells in the tumour microenvironment (TME), inducing a senescence-associated secretory phenotype (SASP) characterized by chronic secretion of diverse soluble factors. Here we report serine protease inhibitor Kazal type I (SPINK1), a SASP factor produced in human stromal cells after genotoxic treatment. DNA damage causes SPINK1 expression by engaging NF-κB and C/EBP, while paracrine SPINK1 promotes cancer cell aggressiveness particularly chemoresistance. Strikingly, SPINK1 reprograms the expression profile of cancer cells, causing prominent epithelial-endothelial transition (EET), a phenotypic switch mediated by EGFR signaling but hitherto rarely reported for a SASP factor. In vivo, SPINK1 is expressed in the stroma of solid tumours and is routinely detectable in peripheral blood of cancer patients after chemotherapy. Our study substantiates SPINK1 as both a targetable SASP factor and a novel noninvasive biomarker of therapeutically damaged TME for disease control and clinical surveillance.
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