Intrinsic cardiac adrenergic cells contribute to LPS-induced myocardial dysfunction.
Intrinsic cardiac adrenergic cells contribute to LPS-induced myocardial dysfunction.
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内在心脏肾上腺素能细胞导致 LPS 诱导的心肌功能障碍
DOI：
10.1038/s42003-022-03007-6
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发表时间：
2022-01-25
影响因子：
5.9
通讯作者：
Wang H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang D;Dai X;Xing Y;Tang X;Yang G;Harrison AG;Cahoon J;Li H;Lv X;Yu X;Wang P;Wang H
内源性心脏肾上腺素能细胞（伊卡）调节发育和成人心脏的生理和病理过程。然而，伊卡细胞在脓毒性心肌病中的作用尚不清楚。本研究表明，脂多糖（LPS）可通过激活Toll样受体4（TLR 4）增加伊卡细胞的去甲肾上腺素（NE）分泌，从而加重心肌TNF-α的产生和功能障碍。在伊卡细胞中，LPS激活TLR 4-MyD 88/TRIF-AP-1信号通路，通过酪氨酸羟化酶的表达促进NE的生物合成，但由于p65易位受损而不触发TNF-α的产生。在LPS处理的伊卡细胞与心肌细胞共培养中，ICA细胞NE的上调和分泌激活了心肌细胞β1-肾上腺素能受体，驱动Ca 2 +/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）与NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶途径发生相互作用。重要的是，阻断伊卡细胞衍生的NE可预防LPS诱导的心肌功能障碍。我们的研究结果表明，伊卡细胞可能是脓毒性心肌病的潜在治疗靶点。
Intrinsic cardiac adrenergic (ICA) cells regulate both developing and adult cardiac physiological and pathological processes. However, the role of ICA cells in septic cardiomyopathy is unknown. Here we show that norepinephrine (NE) secretion from ICA cells is increased through activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) to aggravate myocardial TNF-α production and dysfunction by lipopolysaccharide (LPS). In ICA cells, LPS activated TLR4-MyD88/TRIF-AP-1 signaling that promoted NE biosynthesis through expression of tyrosine hydroxylase, but did not trigger TNF-α production due to impairment of p65 translocation. In a co-culture consisting of LPS-treated ICA cells and cardiomyocytes, the upregulation and secretion of NE from ICA cells activated cardiomyocyte β1-adrenergic receptor driving Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) to crosstalk with NF-κB and mitogen-activated protein kinase pathways. Importantly, blockade of ICA cell-derived NE prevented LPS-induced myocardial dysfunction. Our findings suggest that ICA cells may be a potential therapeutic target for septic cardiomyopathy.
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