A safe lithium mimetic for bipolar disorder.
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DOI：
10.1038/ncomms2320
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发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
锂是治疗双相情感障碍最有效的情绪稳定剂，但它的毒性只有治疗剂量的两倍，而且有许多不良副作用。通过基于靶点的药物发现，很可能会发现一种具有类似锂的疗效但没有毒性的小分子；然而，锂的治疗目标仍然不明确。肌醇单磷酸酶是一个可能的靶点，但没有生物可用的抑制剂存在。在这里，我们报告了抗氧化剂Ebselen抑制肌醇单磷酸酶并在小鼠行为上诱导类锂效应，这一作用被肌醇逆转，与抑制肌醇循环的机制一致。Ebselen是国家卫生研究院临床收藏的一部分，这是一个生物可用药物的化学图书馆，被认为是临床安全的，但未经证实使用。因此，ebselen代表了一种锂的模拟物，既可以验证肌醇单磷酸酶抑制作为双相情感障碍的治疗方法，也可以作为治疗本身。
Lithium is the most effective mood stabilizer for the treatment of bipolar disorder, but it is toxic at only twice the therapeutic dosage and has many undesirable side effects. It is likely that a small molecule could be found with lithium-like efficacy but without toxicity through target-based drug discovery; however, lithium’s therapeutic target remains equivocal. Inositol monophosphatase is a possible target but no bioavailable inhibitors exist. Here we report that the antioxidant ebselen inhibits inositol monophosphatase and induces lithium-like effects on mouse behaviour, which are reversed with inositol, consistent with a mechanism involving inhibition of inositol recycling. Ebselen is part of the National Institutes of Health Clinical Collection, a chemical library of bioavailable drugs considered clinically safe but without proven use. Therefore, ebselen represents a lithium mimetic with the potential both to validate inositol monophosphatase inhibition as a treatment for bipolar disorder and to serve as a treatment itself.
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