MPS1 inhibition primes immunogenicity of KRAS-LKB1 mutant lung cancer.
MPS1 inhibition primes immunogenicity of KRAS-LKB1 mutant lung cancer.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2022.08.015
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发表时间：
2022-10-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Barbie, David A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kitajima, Shunsuke;Tani, Tetsuo;Springer, Benjamin F.;Campisi, Marco;Osaki, Tatsuya;Haratani, Koji;Chen, Minyue;Knelson, Erik H.;Mahadevan, Navin R.;Ritter, Jessica;Yoshida, Ryohei;Kohler, Jens;Ogino, Atsuko;Nozawa, Ryu-Suke;Sundararaman, Shriram K.;Thai, Tran C.;Homme, Mizuki;Piel, Brandon;Kivlehan, Sophie;Obua, Bonje N.;Purcell, Connor;Yajima, Mamiko;Barbie, Thanh U.;Lizotte, Patrick H.;Janne, Pasi A.;Paweletz, Cloud P.;Gokhale, Prafulla C.;Barbie, David A.
KRAS-LKB 1（KL）突变型肺癌由于内在线粒体功能障碍而沉默STING，导致T细胞排斥和对程序性细胞死亡（配体）1（PD-[L]1）阻断的抵抗。在这里，我们发现KL细胞还最大限度地减少了2′3′-环GMP-AMP（2′3′-cGAMP）的细胞内积累，以进一步避免下游STING和STAT 1激活。一个公正的屏幕，以co-opt这种脆弱性表明，瞬时MPS 1抑制（MPS 1 i）有力地重新参与这一途径在KL细胞通过微核的产生。这种效应通过STING的表观遗传去抑制而显着放大，并且仅需要脉冲MPS 1 i治疗，与非分裂细胞相比，创造了一个治疗窗口。地西他滨单疗程治疗后进行MPS 1 i脉冲治疗，可恢复体内T细胞浸润，增强抗PD-1疗效，并产生持久反应，无明显毒性证据。KRAS-LKB 1（KL）肺癌表观遗传沉默STING并抵抗PD-1阻断。在这里，Kitajima等人发现，在表观遗传STING去抑制后，MPS 1抑制强烈地重新激活KL cGAS-STING信号传导。微流体和动物模型证明，这种组合可以有效招募T/NK细胞，逆转抗PD-1耐药性，并揭示了一种可应用于临床的策略。
KRAS-LKB1 (KL) mutant lung cancers silence STING owing to intrinsic mitochondrial dysfunction, resulting in T cell exclusion and resistance to programmed cell death (ligand) 1 (PD-[L]1) blockade. Here we discover that KL cells also minimize intracellular accumulation of 2′3′-cyclic GMP-AMP (2′3′-cGAMP) to further avoid downstream STING and STAT1 activation. An unbiased screen to co-opt this vulnerability reveals that transient MPS1 inhibition (MPS1i) potently re-engages this pathway in KL cells via micronuclei generation. This effect is markedly amplified by epigenetic de-repression of STING and only requires pulse MPS1i treatment, creating a therapeutic window compared with non-dividing cells. A single course of decitabine treatment followed by pulse MPS1i therapy restores T cell infiltration in vivo, enhances anti-PD-1 efficacy, and results in a durable response without evidence of significant toxicity. KRAS-LKB1 (KL) lung cancers epigenetically silence STING and resist PD-1 blockade. Here, Kitajima et al. discover that MPS1 inhibition strongly reactivates KL cGAS-STING signaling following epigenetic STING de-repression. Microfluidic and animal models demonstrate potent T/NK cell recruitment by this combination, reversing anti-PD-1 resistance and revealing a strategy translatable to the clinic.
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