MDR1 deficiency impairs mitochondrial homeostasis and promotes intestinal inflammation.
MDR1 deficiency impairs mitochondrial homeostasis and promotes intestinal inflammation.
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DOI：
10.1038/mi.2017.31
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发表时间：
2018-01
影响因子：
8
通讯作者：
Satsangi J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ho GT;Aird RE;Liu B;Boyapati RK;Kennedy NA;Dorward DA;Noble CL;Shimizu T;Carter RN;Chew ETS;Morton NM;Rossi AG;Sartor RB;Iredale JP;Satsangi J
多药耐药1（MDR 1）基因编码一种在结肠中高度表达的ATP依赖性外排转运蛋白。在小鼠中，MDR 1功能的丧失导致结肠炎，与人类炎症性肠病（IBD）相似。在这里，我们发现MDR 1对线粒体具有意想不到的保护作用，其中MDR 1缺乏导致线粒体功能障碍，线粒体ROS（mROS）增加，从而推动结肠炎的发展。mROS的外源性诱导加速，而抑制减弱体内结肠炎;这些作用在MDR 1缺陷中被放大。在人IBD中，MDR 1与mROS解毒所需的SOD 2基因表达呈负相关。为了提供直接的证据支持，我们删除了小鼠肠道SOD 2基因，并显示出对结肠炎的易感性增加。我们利用GWA数据集，发现许多（~5%）IBD易感基因在调节线粒体稳态中具有直接作用。由于MDR 1主要通过其外排功能保护免受异种毒素的侵害，我们的研究结果暗示了一种独特的线粒体毒素+遗传易感性相互作用，导致线粒体功能障碍，这是一种新的致病机制，可以为IBD提供许多新的治疗机会。
The multidrug-resistance-1 (MDR1) gene encodes an ATP-dependent efflux transporter that is highly expressed in the colon. In mice, loss of MDR1 function results in colitis with similarities to human inflammatory bowel diseases (IBD). Here, we show that MDR1 has an unexpected protective role for the mitochondria where MDR1-deficiency results in mitochondrial dysfunction with increased mitochondrial ROS (mROS) driving the development of colitis. Exogenous induction of mROS accelerates, whilst inhibition attenuates colitis in vivo; these effects are amplified in MDR1-deficiency. In human IBD, MDR1 is negatively correlated to SOD2 gene expression required for mROS detoxification. To provide direct evidential support, we deleted intestinal SOD2 gene in mice and showed an increased susceptibility to colitis. We exploited the GWA datasets and found many (~5%) of IBD susceptibility genes with direct roles in regulating mitochondria homeostasis. As MDR1 primarily protects against xenotoxins via its efflux function, our findings implicate a distinct mitochondrial toxin + genetic susceptibility interaction leading to mitochondrial dysfunction, a novel pathogenic mechanism that could offer many new therapeutic opportunities for IBD.
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