Oxidative Cyclization‐Induced Activation of a Phosphoinositide 3‐Kinase Inhibitor for Enhanced Selectivity of Cancer Chemotherapeutics
Oxidative Cyclization‐Induced Activation of a Phosphoinositide 3‐Kinase Inhibitor for Enhanced Selectivity of Cancer Chemotherapeutics
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氧化环化 - 诱导磷酸肌醇 3 - 激酶抑制剂的激活，以增强癌症化疗药物的选择性
DOI：
10.1002/cmdc.201900481
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Garrett, Joan T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu, Haizhou;Mishra, Rosalin;Yuan, Long;Abdul Salam, Safnas F.;Liu, Jing;Gray, George;Sterling, Alyssa D.;Wunderlich, Mark;Landero‐Figueroa, Julio;Garrett, Joan T.
在这项工作中，我们设计了一种前药，它与细胞氧化等价物反应，导致醚裂解和环化，释放出活性磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 抑制剂。我们发现，相对于 PI3K 抑制剂，该化合物降低了对 PI3KA 的亲和力，细胞间氧化缓慢，并且对肝微粒体具有抗性。我们观察到未经治疗的急性髓系白血病细胞具有适度的活性，且选择性是非癌细胞的 14 倍。该化合物的细胞活性可以通过添加抗氧化剂或氧化剂来调节，表明该化合物活性对细胞活性氧（ROS）状态敏感。与胞嘧啶阿糖苷或多柔比星共同治疗可激活细胞内的化合物。我们观察到特别是在急性髓系白血病 (AML) 癌细胞中具有很强的协同活性，选择性抗癌活性增加高达 90 倍。因此，这些新的自环化化合物可用于提高抗癌药物的选择性。
In this work, we designed a prodrug that reacts with cellular oxidative equivalents leading to ether cleavage and cyclization to release an active phosphatidylinositol 3‐kinase (PI3K) inhibitor. We show that the compound reduces affinity for PI3KA relative to the PI3K inhibitor, is slow to intercellularly oxidize, and is resistant to liver microsomes. We observed modest activity in untreated acute myeloid leukemia cells and 14‐fold selectivity relative to non‐cancerous cells. The cellular activity of the compound can be modulated by the addition of antioxidants or oxidants, indicating the compound activity is sensitive to cellular reactive oxygen species (ROS) state. Co‐treatment with cytosine arabinoside or doxorubicin was used to activate the compound inside cells. We observed strong synergistic activity specifically in acute myeloid leukemia (AML) cancer cells with an increase in selective anticancer activity of up to 90‐fold. Thus, these new self‐cyclizing compounds can be used to increase the selectivity of anticancer agents.
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影响因子：
3.5
作者：
Vadukoot AK;AbdulSalam SF;Wunderlich M;Pullen ED;Landero-Figueroa J;Mulloy JC;Merino EJ
通讯作者：
Merino EJ
影响因子：
29
作者：
Pavlova NN;Thompson CB
通讯作者：
Thompson CB
DOI：
10.1002/anie.201611446
发表时间：
2017-03-01
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Hoang TT;Smith TP;Raines RT
通讯作者：
Raines RT
影响因子：
50.3
作者：
Fan, Qi-Wen;Knight, Zachary A.;Weiss, William A.
通讯作者：
Weiss, William A.
影响因子：
6.4
作者：
Lopez-Fauqued, Marta;Gil, Rosa;Recio, Juan A.
通讯作者：
Recio, Juan A.