MLKL polymerization-induced lysosomal membrane permeabilization promotes necroptosis.
MLKL polymerization-induced lysosomal membrane permeabilization promotes necroptosis.
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DOI：
10.1038/s41418-023-01237-7
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发表时间：
2024-01
影响因子：
12.4
通讯作者：
Wang, Zhigao
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Shuzhen;Perez, Preston;Sun, Xue;Chen, Ken;Fatirkhorani, Rojin;Mammadova, Jamila;Wang, Zhigao
混合谱系激酶样蛋白（MLKL）形成淀粉样聚合物促进坏死性坏死；然而，这些聚合物引发细胞死亡的机制尚不清楚。我们已经确定，活化的MLKL易位到坏死下垂诱导溶酶体膜。MLKL随后的聚合诱导溶酶体聚集和融合，并最终导致溶酶体膜渗透（LMP）。这种LMP导致溶酶体内容物快速释放到细胞质中，导致组织蛋白酶水平大幅上升，组织蛋白酶B （CTSB）是随后细胞死亡的重要因素，因为它切割了许多细胞生存所必需的蛋白质。重要的是，化学抑制或敲低CTSB可保护细胞免于坏死。此外，MLKL n端结构域（NTD）的诱导聚合也会触发LMP，导致CTSB释放和随后的细胞死亡。这些发现清楚地确立了MLKL聚合诱导溶酶体膜渗透（MPI-LMP）在坏死坏死过程中的关键作用。
Mixed lineage kinase-like protein (MLKL) forms amyloid-like polymers to promote necroptosis; however, the mechanism through which these polymers trigger cell death is not clear. We have determined that activated MLKL translocates to the lysosomal membrane during necroptosis induction. The subsequent polymerization of MLKL induces lysosome clustering and fusion and eventual lysosomal membrane permeabilization (LMP). This LMP leads to the rapid release of lysosomal contents into the cytosol, resulting in a massive surge in cathepsin levels, with Cathepsin B (CTSB) as a significant contributor to the ensuing cell death as it cleaves many proteins essential for cell survival. Importantly, chemical inhibition or knockdown of CTSB protects cells from necroptosis. Furthermore, induced polymerization of the MLKL N-terminal domain (NTD) also triggers LMP, leading to CTSB release and subsequent cell death. These findings clearly establish the critical role of MLKL polymerization induced lysosomal membrane permeabilization (MPI-LMP) in the process of necroptosis.
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