Hierarchical mechanisms for direct reprogramming of fibroblasts to neurons.
Hierarchical mechanisms for direct reprogramming of fibroblasts to neurons.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.09.028
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发表时间：
2013-10-24
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Wernig M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wapinski OL;Vierbuchen T;Qu K;Lee QY;Chanda S;Fuentes DR;Giresi PG;Ng YH;Marro S;Neff NF;Drechsel D;Martynoga B;Castro DS;Webb AE;Südhof TC;Brunet A;Guillemot F;Chang HY;Wernig M
直接谱系重编程是人类疾病建模和再生医学的一种很有前途的方法，但机制尚不清楚。在这里，我们揭示了一个层次的机制，在成纤维细胞的直接转换成诱导神经元（iN）细胞介导的转录因子Ascl 1，Brn 2，和Myt 11。Ascl 1通过立即占据成纤维细胞中的大多数同源基因组位点而充当“靶向”先锋因子。相比之下，Brn 2和Myt 1 l本身不能有效地进入成纤维细胞染色质;相反，Ascl 1在全基因组范围内招募Brn 2到Ascl 1位点。宿主细胞中独特的三价染色质标记预测了Ascl 1在不同细胞类型中的开拓活性。最后，我们确定Zfp 238是一个关键的Ascl 1靶基因，可以在iN细胞重编程过程中部分取代Ascl 1。因此，先锋因子与关键靶基因处的染色质背景之间的精确匹配对于转分化为神经元和可能的其他细胞类型是决定性的。
Direct lineage reprogramming is a promising approach for human disease modeling and regenerative medicine with poorly understood mechanisms. Here we reveal a hierarchical mechanism in the direct conversion of fibroblasts into induced neuronal (iN) cells mediated by the transcription factors Ascl1, Brn2, and Myt1l. Ascl1 acts as an “on target” pioneer factor by immediately occupying most cognate genomic sites in fibroblasts. In contrast, Brn2 and Myt1l do not access fibroblast chromatin productively on their own; instead Ascl1 recruits Brn2 to Ascl1 sites genome-wide. A unique trivalent chromatin signature in the host cells predicts the permissiveness for Ascl1 pioneering activity among different cell types. Finally, we identified Zfp238 as a key Ascl1 target gene that can partially substitute for Ascl1 during iN cell reprogramming. Thus, precise match between pioneer factor and the chromatin context at key target genes is determinative for trans-differentiation to neurons and likely other cell types.
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