Age-Dependent Dopaminergic Neurodegeneration and Impairment of the Autophagy-Lysosomal Pathway in LRRK-Deficient Mice.
Age-Dependent Dopaminergic Neurodegeneration and Impairment of the Autophagy-Lysosomal Pathway in LRRK-Deficient Mice.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2017.09.036
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发表时间：
2017-11-15
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Shen J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Giaime E;Tong Y;Wagner LK;Yuan Y;Huang G;Shen J
LRRK2突变是帕金森氏症最常见的遗传原因，但其在大脑中的正常生理作用尚不清楚。在这里，我们证明了LRRK2及其功能同源物LRRK1的失活会导致更早的死亡和年龄依赖性的选择性神经变性。黑质致密部(SNPC)多巴胺能神经元和蓝斑去甲肾上腺素能神经元的丢失伴随着细胞凋亡的增加，而大脑皮层和小脑未受影响。此外，选择性年龄依赖性神经变性只存在于LRRK−/−，而不存在LRRK1−/−或LRRK2−/−脑，并伴随着α-突触核蛋白的增加和自噬-溶酶体途径的损害。定量电子显微镜分析显示，在多巴胺能神经元丢失开始之前，LRRK−/−小鼠SNPC中的自噬空泡随年龄的增加而增加。这些发现揭示了LRRK在多巴胺能神经元的存活和衰老大脑中自噬-溶酶体途径的调节中的重要作用。
LRRK2 mutations are the most common genetic cause of Parkinson’s disease, but its normal physiological role in the brain is unclear. Here we show that inactivation of LRRK2 and its functional homologue LRRK1 results in earlier mortality and age-dependent, selective neurodegeneration. Loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and noradrenergic neurons in the locus coeruleus is accompanied with increases in apoptosis, whereas the cerebral cortex and cerebellum are unaffected. Furthermore, selective age-dependent neurodegeneration is only present in LRRK−/− but not LRRK1−/− or LRRK2−/− brains, and is accompanied with increases of α-synuclein and impairment of the autophagy-lysosomal pathway. Quantitative electron microscopy analysis revealed age-dependent increases of autophagic vacuoles in the SNpc of LRRK−/− mice before the onset of dopaminergic neuron loss. These findings revealed an essential role of LRRK in the survival of dopaminergic neurons and the regulation of the autophagy-lysosomal pathway in the aging brain.
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影响因子：
16.2
作者：
Giasson, BI;Duda, JE;Lee, VMY
通讯作者：
Lee, VMY
影响因子：
6.1
作者：
Melrose HL;Dächsel JC;Behrouz B;Lincoln SJ;Yue M;Hinkle KM;Kent CB;Korvatska E;Taylor JP;Witten L;Liang YQ;Beevers JE;Boules M;Dugger BN;Serna VA;Gaukhman A;Yu X;Castanedes-Casey M;Braithwaite AT;Ogholikhan S;Yu N;Bass D;Tyndall G;Schellenberg GD;Dickson DW;Janus C;Farrer MJ
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Farrer MJ
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25
作者：
Li, Yanping;Liu, Wencheng;Oo, Tinmarla F.;Wang, Lei;Tang, Yi;Jackson-Lewis, Vernice;Zhou, Chun;Geghman, Kindiya;Bogdanov, Mikhail;Przedborski, Serge;Beal, M. Flint;Burke, Robert E.;Li, Chenjian
通讯作者：
Li, Chenjian
DOI：
10.1073/pnas.132197599
发表时间：
2002-06-25
影响因子：
11.1
作者：
Lee, MK;Stirling, W;Price, DL
通讯作者：
Price, DL
影响因子：
16.2
作者：
Lin, Xian;Parisiadou, Loukia;Gu, Xing-Long;Wang, Lizhen;Shim, Hoon;Sun, Lixin;Xie, Chengsong;Long, Cai-Xia;Yang, Wan-Jou;Ding, Jinhui;Chen, Zsu Zsu;Gallant, Paul E.;Tao-Cheng, Jung-Hwa;Rudow, Gay;Troncoso, Juan C.;Liu, Zhihua;Li, Zheng;Cai, Huaibin
通讯作者：
Cai, Huaibin