Chemical-genetic screen identifies riluzole as an enhancer of Wnt/β-catenin signaling in melanoma.
Chemical-genetic screen identifies riluzole as an enhancer of Wnt/β-catenin signaling in melanoma.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2010.08.012
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发表时间：
2010-11-24
影响因子：
--
通讯作者：
Moon RT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Biechele TL;Camp ND;Fass DM;Kulikauskas RM;Robin NC;White BD;Taraska CM;Moore EC;Muster J;Karmacharya R;Haggarty SJ;Chien AJ;Moon RT
为了鉴定Wnt/β-连环蛋白信号传导的新蛋白质和药理学调节剂，我们使用基于细胞的报告基因测定来筛选1857种人类经历的化合物的集合，以确定它们通过低浓度WNT 3A增强β-连环蛋白报告基因激活的能力。这确定了44种独特的化合物，包括FDA批准的药物利鲁唑，目前正在进行治疗黑色素瘤的临床试验。我们发现，在体外用利鲁唑处理黑色素瘤细胞增强了WNT 3A调节基因表达、促进色素沉着和减少细胞增殖的能力。此外，利鲁唑与WNT 3A一样，减少小鼠黑色素瘤模型中的转移。有趣的是，靶向代谢型谷氨酸受体GRM 1（利鲁唑的间接靶点）的siRNA增强了β-连环蛋白信号传导。利鲁唑和GRM 1对β-连环蛋白信号传导的意外调节对这种药物的未来用途具有影响。
To identify new protein and pharmacological regulators of Wnt/β-catenin signaling we used a cell-based reporter assay to screen a collection of 1857 human-experienced compounds for their ability to enhance activation of the β-catenin reporter by a low concentration of WNT3A. This identified 44 unique compounds, including the FDA-approved drug riluzole, which is presently in clinical trials for treating melanoma. We found that treating melanoma cells with riluzole in vitro enhances the ability of WNT3A to regulate gene expression, to promote pigmentation, and to decrease cell proliferation. Furthermore riluzole, like WNT3A, decreases metastases in a mouse melanoma model. Interestingly, siRNAs targeting the metabotropic glutamate receptor, GRM1, a reported indirect target of riluzole, enhance β-catenin signaling. The unexpected regulation of β-catenin signaling by both riluzole and GRM1 has implications for the future uses of this drug.
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