The PPAR-gamma-binding sequence Pal3 is necessary for basal but dispensable for high-fat diet regulated human renin expression in the kidney
The PPAR-gamma-binding sequence Pal3 is necessary for basal but dispensable for high-fat diet regulated human renin expression in the kidney
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PPAR-γ 结合序列 Pal3 对于基础肾素表达是必需的，但对于高脂肪饮食调节的肾脏中人肾素表达来说是可有可无的
DOI：
10.1007/s00424-017-1994-y
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发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Todorov VT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lachmann P;Selbmann J;Hickmann L;Hohenstein B;Hugo C;Todorov VT
我们之前报道过ppar - γ通过人类特异性的非典型结合序列hRen-Pal3调节肾素的转录。在这里，我们建立了一个小鼠模型来研究hRen-Pal3序列在体内的功能相关性，因为它可能是肥胖中肾素产生增加的原因，从而导致伴随的动脉高血压的发展。采用细菌人工染色体构建和共置策略，在不影响小鼠肾素固有表达的情况下，从相同的基因组位点获得了两条表达人肾素基因的转基因小鼠系。一个系携带野生型的转基因hRen-Pal3 （Pal3wt株），另一个系携带突变的无功能Pal3 （Pal3mut株）。在这两种细胞系中，人肾素的表达都正确地靶向于产生肾素的肾小球旁细胞（JG）。然而，Pal3mut小鼠具有较低的基础人肾素表达。由于人肾素不能识别小鼠血管紧张素原作为底物，因此两株之间的血压没有差异。用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利刺激肾素产生等电位刺激Pal3wt和Pal3mut小鼠的人肾素表达。高脂肪饮食10周，已知可以激活ppar - γ，但没有增加两种菌株肾脏中的人肾素mRNA。这些发现表明，人肾素ppar - γ结合序列hRen-Pal3是基础肾素表达所必需的，但对于细胞特异性和高脂肪饮食调节的肾素在肾脏中的表达是必不可少的。
We reported earlier that PPAR-gamma regulates renin transcription through a human-specific atypical binding sequence termed hRen-Pal3. Here we developed a mouse model to investigate the functional relevance of the hRen-Pal3 sequence in vivo since it might be responsible for the increased renin production in obesity and thus for the development of accompanying arterial hypertension. We used bacterial artificial chromosome construct and co-placement strategy to generate two transgenic mouse lines expressing the human renin gene from identical genomic locus without affecting the intrinsic mouse renin expression. One line carried a wild-type hRen-Pal3 in the transgene (Pal3wt strain) and the other a mutated non-functional Pal3 (Pal3mut strain). Human renin expression was correctly targeted to the renin-producing juxtaglomerular (JG) cells of kidney in both lines. However, Pal3mut mice had lower basal human renin expression. Since human renin does not recognize mouse angiotensinogen as substrate, the blood pressure was not different between the strains. Stimulation of renin production with the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril equipotentially stimulated the human renin expression in Pal3wt and Pal3mut mice. High-fat diet for 10 weeks which is known to activate PPAR-gamma failed to increase human renin mRNA in kidneys of either strain. These findings showed that the human renin PPAR-gamma-binding sequence hRen-Pal3 is essential for basal renin expression but dispensable for the cell-specific and high-fat diet regulated renin expression in the kidney.
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Todorov VT
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Todorov VT
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V. Todorov;Michael Desch;T. Schubert;A. Kurtz
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M. Siegal;D. Hartl
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影响因子：
--
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通讯作者：
Todorov VT
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 激动剂吡格列酮对健康男性肾脏和激素对盐反应的影响。
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10.1210/jc.2003-031526
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--
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