First crystal structures of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate synthase (DXPS) from Mycobacterium tuberculosis indicate a distinct mechanism of intermediate stabilization.
First crystal structures of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate synthase (DXPS) from Mycobacterium tuberculosis indicate a distinct mechanism of intermediate stabilization.
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结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸合酶（DXPS）的第一晶体结构表明了中间稳定的独特机制。
DOI：
10.1038/s41598-022-11205-9
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发表时间：
2022-05-04
影响因子：
4.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
结核分枝杆菌和其他病原菌耐药性的发展强调了对新抗生素的需求。与动物不同，大多数细菌通过MEP途径合成类异戊二烯前体。1-脱氧-d-木糖-5-磷酸合成酶(DXPs)催化MEP途径的第一反应，是开发新抗生素的一个有吸引力的靶点。我们在这里报告了成功地使用环截断来结晶和解决病原体的第一个DXPS结构，即结核分枝杆菌(MtDXPS)。与其他DXPS结构的主要区别是在活性中心发现了高度配位的水，这表明了一种新的烯胺中间体稳定机制。与其他DXP结构不同的是，在烯胺结构中可以识别出“叉状”基序，使用不同的残基与辅因子相互作用，可能会导致中间体的稳定性降低。此外，电子密度表明在活性中心附近可以找到一个磷酸基团，这为D-GAP结合位点提供了新的证据。这些结果为通过基于结构的药物设计改进或开发针对MtDXPS的新的抑制剂提供了机会。
The development of drug resistance by Mycobacterium tuberculosis and other pathogenic bacteria emphasizes the need for new antibiotics. Unlike animals, most bacteria synthesize isoprenoid precursors through the MEP pathway. 1-Deoxy-d-xylulose 5-phosphate synthase (DXPS) catalyzes the first reaction of the MEP pathway and is an attractive target for the development of new antibiotics. We report here the successful use of a loop truncation to crystallize and solve the first DXPS structures of a pathogen, namely M. tuberculosis (MtDXPS). The main difference found to other DXPS structures is in the active site where a highly coordinated water was found, showing a new mechanism for the enamine-intermediate stabilization. Unlike other DXPS structures, a “fork-like” motif could be identified in the enamine structure, using a different residue for the interaction with the cofactor, potentially leading to a decrease in the stability of the intermediate. In addition, electron density suggesting a phosphate group could be found close to the active site, provides new evidence for the D-GAP binding site. These results provide the opportunity to improve or develop new inhibitors specific for MtDXPS through structure-based drug design.
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影响因子：
3.5
作者：
Courtens, Charlotte;Risseeuw, Martijn;Van Calenbergh, Serge
通讯作者：
Van Calenbergh, Serge
影响因子：
2.1
作者：
Altincicek, B;Hintz, M;Jomaa, H
通讯作者：
Jomaa, H
DOI：
10.1107/s2053230x15024619
发表时间：
2016-02
期刊：
Acta crystallographica. Section F, Structural biology communications
影响因子：
--
作者：
Deller MC;Kong L;Rupp B
通讯作者：
Rupp B
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.8
作者：
Estévez, JM;Cantero, A;León, P
通讯作者：
León, P